癌症疫苗将应用于结直肠癌

长期以来，「癌症疫苗」听起来像一个自相矛盾的说法。疫苗是你为了保持健康、在疾病开始之前就阻止它所接种的东西。癌症治疗意味着手术、化疗、放疗。但过去几年里，临床试验已经表明，疫苗也能帮助治疗已经存在的癌症——通过教会免疫系统像对抗病毒那样识别并攻击癌细胞。
结直肠癌（CRC）是这一理念推进最靠前的疾病之一。研究者正在测试两类截然不同的癌症疫苗：一类预先制成、可同时用于许多患者；一类依据患者自身肿瘤为其个体定制。两者目标相同：在手术后或治疗期间训练 T 细胞找出并消灭任何残留的癌细胞，使疾病更难复发。
癌症疫苗的作用方式是向免疫系统展示癌细胞的一小段成分，通常是某种蛋白质的一段碎片，其异常之处是健康细胞所没有的。一旦免疫细胞学会把那段碎片识别为外来物，它们就能追杀任何携带该片段的细胞。
第一种方法即「现成可用」（off-the-shelf）疫苗，针对的是在许多患者肿瘤中反复出现的突变。由于靶点是共有的，一支疫苗可以提前生产，并用于任何癌症携带该突变的患者。
第二种方法，即个体化或「新抗原」（neoantigen）疫苗，则从每位患者重新开始。医生采集患者自身的肿瘤，找出其独有的突变，并围绕这些确切突变构建疫苗，通常采用信使核糖核酸（mRNA）技术。没有两位患者会得到相同的疫苗。
一个例子是 ELI-002，它靶向 KRAS——实体瘤中最常见的致癌驱动突变之一。约 90% 的胰腺癌和约一半的结直肠癌携带 KRAS 突变，这就是一支疫苗能够帮助这么多人的原因。
ELI-002 的制备不需要任何人的肿瘤样本。它由实验室制造的蛋白质片段构成，这些片段会前往附近的淋巴结，在那里教会 T 细胞识别携带 KRAS 突变的细胞。在一项已完成的早期试验中，25 名胰腺癌或结直肠癌患者在手术后接种该疫苗，当时其体内仍残留微量癌症。经过近两年的随访，84% 的患者产生了对 KRAS 的免疫反应，而对许多人来说这一反应得以持续。约四分之一的患者，血液中可检测到的癌症基因特征全部消失。
免疫反应越强，患者的表现往往越好。反应强烈的患者平均在研究结束时仍无癌状态。反应较弱的患者在约 3 个月后复发，中位生存期约 16 个月。一个靶向更多 KRAS 突变的更新版本，已完成更大规模后续研究的患者入组。
第二种现成可用疫苗 NOUS-209 靶向林奇综合征（Lynch syndrome），这是一种影响约 300 人中 1 人的遗传性疾病，使其结直肠癌和某些其他癌症的终生风险高达 80%。林奇综合征患者遗传了一处缺陷，原本负责修复 DNA 错误的基因失去功能，因此其肿瘤会反复累积同样的重复突变。由于这些突变反复出现——既在不同患者之间，也在同一位患者随时间发展的肿瘤中——它们是为疫苗预先制造而非为每个人重新构建的良好靶点。NOUS-209 训练免疫系统同时识别 209 个这类重复突变。
在一项纳入 45 名林奇综合征患者的试验中，疫苗耐受性良好，未出现与治疗相关的严重副作用；最常见的是注射部位轻微疼痛和疲倦。所有可检测者都对靶向突变产生了可测量的免疫反应，且一年后 85% 的参与者仍可检测到该反应。另一项独立遗传学研究证实，同样的突变在林奇综合征肿瘤中稳定出现，包括同一患者日后发生的新肿瘤，这表明 NOUS-209 最终或许能在林奇综合征相关癌症发生之前就将其预防，研究者把这一思路称为癌症拦截（cancer interception）。
这一方法已在结直肠癌中显示出真实活性，包括在通常对免疫治疗反应不佳的患者中。大多数晚期结直肠癌为「微卫星稳定」（MSS）型，意味着它们缺乏那些使某些癌症对免疫增强药物高度敏感的 DNA 修复问题。MSS 肿瘤占晚期结直肠癌病例的绝大多数，历来单用免疫治疗获益甚微。
正是 mRNA 让这种快速、个体化的疫苗成为可能。mRNA 疫苗不是在实验室生产蛋白质，而是把一小套指令交给患者自身的细胞，让这些细胞自行构建靶蛋白。这与新冠疫苗所用的基础技术相同，而且恰好很适合癌症疫苗，因为一旦明确患者的肿瘤突变，新序列的设计与生产只需数周而非数月。
一种个体化疫苗 GRANITE 在一项随机试验中接受测试，受试者为新诊断的转移性 MSS 结直肠癌患者，并联合标准免疫增强药物。早期结果显示，疫苗使癌症恶化或患者死亡的风险降低约 21%；在治疗开始时体内肿瘤负荷较低的患者中，风险降低达 38%。副作用轻微，无人因副作用而中止治疗。
中国温州医科大学的一项规模更小的研究讲述了类似的故事。研究者为 6 名 MSS 结直肠癌患者构建了个体化疫苗，这些患者在手术和化疗后疾病复发或扩散。6 人中有 4 人产生可测量的免疫反应，而这 4 人的癌症无进展时间几乎是另外 2 名无反应者的两倍（19 个月对 11 个月）。一名患者的肝转移灶在开始接种后于影像检查中明显缩小。这项研究规模很小，但它进一步印证了越来越多的证据：只要方法得当，连难治的 MSS 肿瘤也能被激发出免疫反应。
另一种名为 Autogene Cevumeran 的癌症疫苗候选药物正在结直肠癌患者中接受测试，这些患者已手术切除肿瘤并完成化疗，但血液中仍含有微量循环肿瘤 DNA（ctDNA），这是疾病可能复发的迹象。在该试验中，患者接受疫苗，而不只是像当前标准做法那样观察是否复发。迄今，该疫苗在接种者中稳定触发了强烈的肿瘤特异性免疫反应。这种免疫反应是否会转化为更少的复发仍是未解问题，研究仍在进行。
两类疫苗都指向同一个理想的治疗时点：手术后的短时间内，此时残余癌症最少，还未有时间建立针对免疫系统的防御。研究者称之为围手术期窗口（perioperative window），即围绕手术的这段时间——可以分析肿瘤样本、构建或订购疫苗，并在任何残余癌细胞再生长之前开始治疗。对个体化疫苗尤其如此，这是一场与时间的赛跑：样本必须保持良好状态，而疫苗必须在这一早期窗口仍然开放时准备就绪。
两类疫苗都尚未完成研究。GRANITE 正继续向更大规模试验推进，并将最终与监管机构展开沟通，而最新版 ELI-002 的结果仍在分析中。但趋势令人鼓舞：批量生产与个体定制的癌症疫苗都在为医生提供一种真正全新的对抗结直肠癌的方式，包括标准免疫治疗单独难以触及的 MSS 肿瘤。对于术后复发仍是患者面临的最大风险之一的疾病而言，这是有意义的前进一步。
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