ESMO 2023肾癌要点摘要

今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于 2023 年 10 月 20 日至 24 日在西班牙马德里举行。相关报告可在 ESMO 网站上查阅。国际肾癌联盟（International Kidney Cancer Coalition，IKCC）的若干成员单位出席了本次会议，以了解肾癌患者诊疗与治疗的最新进展。本报告先以简短的「带回要点」部分开篇，随后对精选摘要展开更深入的介绍。
请注意：以下摘要面向全球专注于肾癌的患者倡导者和患者组织而编写。尽管本摘要已经过医学审校，但所承载的信息均基于本次会议公开的数据，不追求全面，也不构成医疗建议。患者应就自身的诊疗与治疗咨询各自的医生。
在摘要 LBA87 中，LITESPARK-003 研究的结果显示，对于晚期肾癌患者，贝组替凡（belzutifan）联合卡博替尼（cabozantinib）具有良好的抗肿瘤效果，无论作为一线抗肿瘤药物（第 1 组），还是用于既往已接受免疫治疗的患者（第 2 组）均如此。
在摘要 LBA88 中，LITESPARK-005 研究结果显示，对于既往接受过免疫治疗或靶向治疗的晚期肾癌患者，与依维莫司（everolimus）相比，贝组替凡能够延长癌症重新开始生长之前的时间。此外，与依维莫司相比，接受贝组替凡治疗并获得缓解的患者更多。贝组替凡的耐受性相对良好，未报告新的副作用。
在摘要 18810 中，LITESPARK-013 研究结果显示，对于晚期肾癌患者，贝组替凡 120 毫克片剂与 200 毫克片剂的抗肿瘤效果相当。贝组替凡耐受性相对良好，未报告新的副作用。本研究证明，每日服用 120 毫克片剂是贝组替凡治疗晚期肾癌的首选剂量。
在摘要 18820 中，RENOTORCH 研究结果显示，采用一种名为托瑞利单抗（toripalimab）的新型免疫治疗输注（一种阻断癌细胞中 PD-1 蛋白作用的抗体）联合阿昔替尼（axitinib）片剂治疗，能够延长治疗失效、癌症重新开始生长之前的时间。与单用舒尼替尼（sunitinib）片剂相比，更多未经治疗的晚期/转移性肾癌患者对托瑞利单抗联合阿昔替尼的治疗产生缓解。本研究的结果可能支持将托瑞利单抗联合阿昔替尼作为晚期肾癌的首选治疗方案。总生存期信息目前尚不可得。
在摘要 1883MO 中，介绍了一项关于沃鲁西单抗（volrustomig）的 1 期研究，沃鲁西单抗是一种能同时阻断癌细胞中 PD-1 和 CTLA-4 蛋白作用的新型免疫疗法。该研究显示，沃鲁西单抗作为晚期肾癌的一线抗肿瘤治疗在各类疾病风险分层（有利、中等和较差）中均有效。其副作用与免疫治疗已报告的副作用一致。
在摘要 1884MO 中，TIDE-A 研究显示，对于以阿维鲁单抗（avelumab）联合阿昔替尼作为一线抗肿瘤药物并获得缓解的患者，停用阿昔替尼是安全的。暂停阿昔替尼治疗可减轻副作用，同时保留在癌症重新开始生长时重启阿昔替尼治疗的可能。
过去几年里，转移性肾癌的治疗方式发生了改变，使患者的预后和生存得到了显著改善。然而遗憾的是，尽管接受了治疗，大多数患者的癌症仍会随时间推移最终恶化。
针对肾癌患者基因的研究发现，一个名为 von Hippel-Lindau 基因（VHL）存在突变。这导致这些患者血液中一种名为缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）的蛋白水平升高，进而引起癌细胞发生变化，使肿瘤生长。一种名为贝组替凡（belzutifan）的新药是一种能够阻断 HIF-2α 作用的片剂，从而抑制癌细胞生长。
在一些国家，贝组替凡已获批用于治疗 VHL 病并在肾脏、脑与脊髓或胰腺发生肿瘤的患者。贝组替凡也已显示出治疗晚期肾癌的效果。在 2023 年 ESMO 大会上，公布了 3 项关于贝组替凡治疗晚期肾癌的临床试验结果。
LITESPARK-003 研究的早期结果显示，贝组替凡联合卡博替尼作为晚期肾癌患者的一线抗肿瘤药物（一线治疗）以及用于既往接受过免疫治疗的患者都令人瞩目。本次大会公布了该研究的更新结果。
LITESPARK-003 是一项 2 期研究，评估贝组替凡联合卡博替尼——一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）片剂——在透明细胞肾癌患者中的安全性和有效性。患者按两组进行评估：第 1 组为未接受过抗肿瘤药物治疗的患者；第 2 组为已接受过两种或更少免疫治疗的患者。
第 1 组有 50 例患者。经过平均 2 年的随访，10 例中有 6 例对治疗产生缓解、癌症缩小。1 例患者达到完全缓解，癌症消失。略超过半数的患者达到部分缓解。超过三分之一的患者癌症保持稳定。近 10 例中有 6 例的缓解持续时间在 2 年或以上。对于第 1 组患者，治疗失效、癌症重新开始生长之前的平均时间（无进展生存期）略超过 2 年半。在随访期间无法测得平均总生存期。
第 1 组近半数患者（46%）出现了严重或危及生命的副作用。该组患者中没有死亡病例。
针对第 1 组（未经治疗的患者）的研究仍在进行，以收集更多生存信息。
第 2 组有 52 例患者。经过平均超过 3 年的随访，三分之一的患者对贝组替凡联合卡博替尼的治疗产生缓解、癌症缩小。2 例患者达到完全缓解，癌症消失。超过四分之一的患者达到部分缓解。10 例中有 6 例病情保持稳定。超过半数的患者缓解持续时间超过 2 年。对于第 2 组患者，治疗失效、癌症重新开始生长之前的平均时间（无进展生存期）略超过 1 年。总生存期超过 2 年。
第 2 组近三分之二的患者出现了严重或危及生命的副作用。不幸的是，1 例患者因呼吸衰竭死亡，这是联合治疗所致。
LITESPARK-003 研究结果显示，贝组替凡联合卡博替尼有望成为晚期肾癌患者的有效治疗手段，无论作为一线抗肿瘤药物，还是用于既往已接受免疫治疗的患者均如此。
3 期 LITESPARK-005 研究纳入了 746 例晚期肾癌患者。患者被随机分配接受贝组替凡或依维莫司——一种 mTOR 抑制剂片剂——治疗。患者既往已接受过 1-3 个疗程的免疫治疗或 VEGFR TKI 治疗。患者随访超过 2 年。
与依维莫司相比，贝组替凡治疗失效、癌症重新开始生长之前的时间（无进展生存期）以及治疗缓解均更优。接受贝组替凡治疗的患者总生存期更长，尽管在统计学上不显著（分别为 21 个月对 18 个月）。13 例患者（3.5%）对贝组替凡治疗达到完全缓解，癌症消失。依维莫司没有完全缓解病例。在 1.5 年时，与依维莫司相比，接受贝组替凡治疗而癌症未生长的患者更多（分别为 22.5% 对 9.0%）。
因副作用而停用依维莫司的患者数量几乎是停用贝组替凡患者的三倍。两种治疗的严重和危及生命副作用的数量相似。
对于既往接受过免疫治疗或靶向治疗的晚期肾癌患者，与依维莫司相比，贝组替凡能够延长癌症重新开始生长之前的时间。此外，与依维莫司相比，接受贝组替凡治疗并获得缓解的患者更多。贝组替凡的耐受性相对良好，未报告新的副作用。
在一项贝组替凡的 1 期研究中，未找到治疗肾癌时患者可耐受的最大剂量。2 期 LITESPARK-013 研究旨在评估使用更高剂量贝组替凡能否在保证患者耐受的前提下提高这种抗肿瘤药物的有效性。该研究纳入了 154 例晚期肾癌患者。患者既往已接受最多 3 种抗肿瘤药物治疗，包括免疫治疗。患者被随机分为两个治疗组：每日服用 120 毫克贝组替凡片剂，或每日服用 200 毫克贝组替凡片剂。患者随访 20 个月。贝组替凡 120 毫克与 200 毫克片剂的治疗缓解和无进展生存期相似。两种片剂的副作用相似。未报告新的副作用。
对于晚期肾癌患者，贝组替凡 120 毫克片剂与 200 毫克片剂的抗肿瘤效果相当。贝组替凡耐受性相对良好，未报告新的副作用。本研究证明，每日服用 120 毫克片剂是贝组替凡治疗晚期肾癌的首选剂量。
晚期/转移性肾癌常采用药物联合治疗；或是两种免疫治疗输注（纳武利尤单抗（nivolumab）与伊匹木单抗（ipilimumab）），或是免疫治疗（阿维鲁单抗（avelumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）或纳武利尤单抗（nivolumab））加上一种 VEGFR TKI 片剂（阿昔替尼（axitinib）、仑伐替尼（lenvatinib）或卡博替尼（cabozantinib））。
3 期 RENOTORCH 研究考察一种新型免疫治疗输注（一种名为托瑞利单抗（toripalimab）的抗 PD-1 抗体）联合阿昔替尼片剂，并将这一联合方案与舒尼替尼片剂进行比较，用于治疗晚期/转移性肾癌。
该研究纳入了 421 例未经治疗的晚期/转移性透明细胞肾癌患者，其疾病处于中等或较差风险。患者被随机分为两组，分别接受每 3 周一次托瑞利单抗输注联合阿昔替尼片剂，或单用舒尼替尼片剂。
患者平均随访略超过一年。与舒尼替尼相比，托瑞利单抗联合阿昔替尼延长了治疗失效、癌症重新开始生长之前的时间（无进展生存期）（分别为 18 个月对 9.8 个月）。超过半数的患者对联合治疗产生缓解、癌症缩小，而舒尼替尼组不足三分之一。联合方案患者的平均总生存期尚未达到，舒尼替尼组则为略超过 2 年。
每种治疗均有约三分之二的患者报告了严重或危及生命的副作用，两种治疗的死亡人数相似。因副作用而停用联合治疗的患者更多（14.4% 对 8.1%）。
对于未经治疗的晚期/转移性肾癌患者，采用一种名为托瑞利单抗的新型免疫治疗联合阿昔替尼的方案，与舒尼替尼相比可获得更长的无进展生存期和更好的治疗缓解。本研究的结果支持将托瑞利单抗联合阿昔替尼作为晚期肾癌的一线治疗。然而，总生存期信息目前尚不可得。
阻断程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）和细胞毒性 T 淋巴细胞蛋白 4（CTLA-4）的作用已被证明可改善晚期肾癌患者的生存。然而，某些患者对 CTLA-4 抑制剂（如伊匹木单抗（ipilimumab））耐受不佳。沃鲁西单抗是一种能同时阻断 PD-1 和 CTLA-4 的免疫疗法。这项 1 期研究是沃鲁西单抗首次用于人体。
65 例晚期肾癌患者接受每 3 周一次 750 毫克或 500 毫克的沃鲁西单抗输注治疗，直至癌症恶化或无法耐受副作用。
对于两种剂量的沃鲁西单抗，近半数患者对治疗产生缓解、癌症缩小。在较高剂量组（3 例）中，有更多患者达到完全缓解、癌症消失。较高剂量沃鲁西单抗的平均缓解持续时间略超过一年，而较低剂量为 8.4 个月。较高剂量的治疗失效、癌症重新开始生长之前的时间（无进展生存期）略长（接近一年对 10 个月）。较高剂量沃鲁西单抗近半数患者报告了严重或危及生命的免疫相关副作用，较低剂量则为四分之一。然而近半数事件无需使用类固醇，几乎所有不影响激素的免疫相关副作用均得到了成功处理。两种剂量下血液中 T 细胞数量均有所增加，且 750 毫克剂量沃鲁西单抗较 500 毫克剂量能更强地激活 T 细胞。
沃鲁西单抗是一种能同时阻断癌细胞中 PD-1 和 CTLA-4 蛋白作用的新型免疫疗法。该研究显示，沃鲁西单抗作为晚期肾癌的一线抗肿瘤治疗在各类疾病风险分层（有利、中等和较差）中均有效。其副作用与免疫治疗已报告的副作用一致。沃鲁西单抗正被探索与仑伐替尼（lenvatinib）联合，作为晚期肾癌的一线治疗选择。
在许多国家，VEGFR TKI 抗肿瘤药物联合免疫疗法是晚期/转移性肾癌患者一线抗肿瘤治疗的标准方案，因为与单用 VEGFR TKI 相比，其治疗缓解率更高、无进展生存期更长、总生存期也更长。人们知道，这类抗肿瘤药物联合方案的副作用大多来自 VEGFR TKI。
治疗联合方案持续受到关注。但对于个体晚期/转移性肾癌患者而言，哪种治疗联合方案最为适宜，仍是一个悬而未决的问题。
在这项 2 期研究中，转移性肾癌患者接受每 2 周一次阿维鲁单抗输注联合每日阿昔替尼片剂治疗，持续 36 周。在第 36 周，那些对治疗产生缓解、癌症缩小的患者停用阿昔替尼，并继续接受阿维鲁单抗，直至癌症重新开始生长（疾病进展）或无法耐受副作用。如果癌症恶化，他们重启阿昔替尼治疗 24 周。如果再次出现治疗缓解，则再次停用阿昔替尼并继续阿维鲁单抗治疗。第 36 周病情稳定的患者继续联合治疗，直至癌症重新开始生长或无法耐受副作用。共评估了 75 例患者以考察这一治疗时间表的有效性。近 10 例中有 4 例在第 36 周停用了阿昔替尼。四分之三的患者对治疗产生缓解、癌症缩小，近五分之一的患者病情保持稳定。治疗失效、癌症重新开始生长之前的时间接近 2 年，10 例中有 7 例的癌症至少 18 个月未生长。首次停用阿昔替尼的平均时长为 16 周。在 29 例停用阿昔替尼的患者中，9 例仍在持续。其余 20 例中癌症恶化，其中 19 例重启了阿昔替尼治疗。超过 10 例中有 9 例出现了至少一种治疗副作用，10 例中有 4 例出现严重或危及生命的副作用。没有与治疗相关的死亡。全部患者中三分之一报告了阿昔替尼的副作用，全部患者中十分之一报告了阿昔替尼的严重或危及生命的副作用。TIDE-A 研究表明，对于以阿维鲁单抗联合阿昔替尼作为一线抗肿瘤药物并获得缓解的患者，停用阿昔替尼是安全的。暂停阿昔替尼治疗可减轻副作用，同时保留在癌症重新开始生长时重启阿昔替尼治疗的可能。
编辑：Ravindran Kanesvaran 医生（新加坡） 医学审校：Eric Jonasch 医生（美国）与 Axel Bex 教授（荷兰/英国） 医学撰写：Sharon Deveson Kell 医生（英国）