ASCO 2024肾癌要点摘要

今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于 2024 年 6 月 1 日至 5 日在美国芝加哥举行。各项报告均可在 ASCO 网站观看。国际肾癌联盟（IKCC）的一些成员机构赴会，以跟进肾癌患者照护与治疗的最新动态。文先给出简要的「带走的信息」要点部分，随后是对选定摘要更为深入的评述。
请注意：以下综述是为世界各地关注肾癌的患者倡导者和患者组织编写的。尽管本综述已经过医学审阅，但其中所载信息基于本次会议公开分享的数据，并无意做到详尽全面，也不能充当医疗建议。患者应就自身的照护与治疗与自己的医生沟通。
今年在 ASCO 上有若干场关于肾癌生物标志物的精彩报告。这些报告分析了从 CLEAR、KEYNOTE-426 与 IMmotion101 研究患者身上获取的肿瘤和血液样本中的生物标志物。另有一场关于肾癌早期检测生物标志物的报告。
在摘要 4504 中，所评估的生物标志物均未被证实能够预测帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合仑伐替尼（lenvatinib）治疗的更佳应答。然而，无论生物标志物表达情况如何，这一联合治疗都优于舒尼替尼（sunitinib）治疗。
在摘要 4505 中，研究者发现，肿瘤内一种炎症性生物标志物即 T 细胞炎症基因表达谱（Tcell inf GEP）水平偏高，与接受帕博利珠单抗和阿昔替尼（axitinib）治疗的患者结局更好相关。然而，无论生物标志物状态如何，患者使用帕博利珠单抗联合阿昔替尼的表现都优于舒尼替尼，而该生物标志物并不能帮助我们在治疗方案之间作出选择。重要性：这些试验的结果有助于研究者识别可能预测更佳结局的生物标志物，甚至有助于为每一位患者作出治疗决策。但基于这些结果，无论生物标志物表达如何，联合治疗仍然优于舒尼替尼，还需要开展更多工作来完善这些生物标志物策略。
在摘要 4506 中，研究者提出 KIM-1 水平升高可能是一种生物标志物，可用于识别肾癌复发风险更高的患者，并筛选出将从阿替利珠单抗（atezolizumab）辅助治疗中获益的患者。重要性：辅助治疗的目标是预防疾病复发；然而有些患者仅凭手术即可治愈。KIM-1 这类生物标志物有助于识别复发风险更高、并将从额外治疗中获益的患者。
在摘要 4526 中，CA-62 被证明是用于肾癌早期检测的一种有用生物标志物。然而，由于它并非肾癌的特异性生物标志物，在 CA-62 之外联合使用其他生物标志物，可能成为肾癌筛查的一种策略。
在摘要 4532 中，将一种可注射剂型的纳武利尤单抗（nivolumab）即皮下注射纳武利尤单抗，与经手臂静脉输注给药的静脉内纳武利尤单抗进行了比较。结果显示皮下注射纳武利尤单抗与静脉输注同样有效。皮下注射纳武利尤单抗的安全性可与静脉输注相仿；免疫相关副作用可控，患者报告治疗副作用带来的困扰极少。重要性：这些结果支持将皮下注射纳武利尤单抗作为改善患者体验的一种选择，并且更受患者青睐。
在摘要 4508 中，公布了对比阿维鲁单抗（avelumab）联合阿昔替尼与舒尼替尼治疗未经治疗的晚期肾癌患者的长期生存数据。阿维鲁单抗联合阿昔替尼并未显著改善总生存期。重要性：这些结果证实了将酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与免疫治疗联合用于晚期肾癌治疗这一思路，具有长期疗效且副作用可控。
在摘要 4512 中，分析显示，与单一治疗相比，联合治疗改善了转移性嫌色细胞型肾细胞癌（RCC）患者的临床结局。重要性：研究者正在继续这项工作，并与其他中心合作，以增加本研究中转移性嫌色细胞型 RCC 的患者数量，收集更多数据并把结局与其他治疗进行比较。
在摘要 TPS4611 中，一项 1 期研究显示，新的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR TKI）赞扎利替尼（zanzalintinib）在转移性透明细胞型 RCC 患者中安全而有效。本摘要描述了一项赞扎利替尼联合纳武利尤单抗治疗晚期／转移性非透明细胞型 RCC 患者的 3 期全球随机研究。重要性：STELLAR-304 研究目前在欧洲、北美洲、南美洲以及亚太地区招募患者。
摘要 TPS610 描述了一项针对未经治疗的转移性肾癌的新型疗法研究，即 177Lu 吉伦妥单抗（177 Lu girentuximab）。吉伦妥单抗是一种抗体，用于把放射性核素镥-177（177 Lu）直接递送至癌细胞。进入细胞后，射线会造成 DNA 损伤并导致细胞死亡。该研究希望证明 177Lu 吉伦妥单抗造成的肿瘤细胞 DNA 损伤能够激活免疫系统的 T 细胞去攻击癌细胞。重要性：该研究即将在美国得克萨斯州休斯敦的 MD 安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Centre）开始招募患者。
晚期肾癌的潜在生物标志物
生物标志物是可以在血液、尿液或人体组织中测量出来、用以提示某种生物学状态、疾病或病症的指标。在癌症中，生物标志物可以是循环于血液中的蛋白质、肿瘤细胞所表达的蛋白质，或是一处基因突变。生物标志物有多种用途：可以帮助诊断疾病、预测疾病对治疗的应答，还能提供有关患者预后的信息。目前，对肾癌患者结局的预测依据的是分期、分级、亚型以及患者的整体健康状况。能够预测个体患者对肾癌治疗的应答以及疾病结局的可靠生物标志物，仍是一项未被满足的需求。识别生物标志物可以帮助医生为个体患者定制治疗方案，使获益最大化并改善结局。
今年在 ASCO 上有若干场关于肾癌生物标志物的精彩报告。其中两场重点报告旨在寻找能够预测晚期或转移性肾癌治疗应答的生物标志物（CLEAR、KEYNOTE-426 试验）。另一项研究 IMmotion101 侧重于寻找能够预测那些接受了根治性肾癌手术的患者疾病复发的生物标志物。最后，在另一项试验（摘要 4526）中，研究者正试图识别一种可辅助肾癌早期检测的生物标志物。
在 CLEAR 研究（摘要 4504）中，研究者在一线治疗阶段接受了帕博利珠单抗联合仑伐替尼或舒尼替尼治疗的晚期肾癌患者的肿瘤样本中寻找生物标志物。他们考察了若干生物标志物，包括位于细胞外层者（PD-L1）以及肿瘤细胞基因中的蛋白质，尤其是参与癌症生长的基因、参与新生血管形成的基因（血管生成）以及参与肿瘤向肾外扩散的基因。此外还研究了五个基因（VHL、PBRM1、ESTD2、BAP1 和 KDM5C）。就所有这些生物标志物而言，接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的患者，从治疗到治疗失效、癌症重新开始生长之间的时间都更长（无进展生存期改善）。总体而言，这些生物标志物没有一项能有效预测联合治疗的更佳应答；而无论考察哪一种生物标志物，接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的患者都表现出更长的无进展生存期。
在 KEYNOTE-426 研究（摘要 4505）中，研究者在既往未经治疗的晚期肾癌患者的肿瘤样本中寻找帕博利珠单抗联合阿昔替尼或舒尼替尼治疗应答的生物标志物。他们寻找的生物标志物称为 T 细胞炎症基因特征（Tcell inf GEP）、血管生成基因特征（RNAseq）以及 PD-L1。他们发现，在接受帕博利珠单抗和阿昔替尼治疗的患者中，Tcell inf GEP 这一与炎症性肿瘤状态相关的标志物与患者结局之间存在很强的关联：Tcell inf GEP 水平高的患者，其缓解率、无进展生存期和总生存期均优于水平低的患者。相反，在接受舒尼替尼的患者中，血管生成基因特征与更好的缓解率、无进展生存期和总生存期相关。重要的是，无论基因特征表达如何，接受阿昔替尼与帕博利珠单抗治疗的患者结局都优于接受舒尼替尼的患者，因此归根结底，这些生物标志物无助于我们在这些治疗方案之间作出选择。
早期肾癌的潜在生物标志物
IMmotion101 研究（摘要 4506）是一项考察阿替利珠单抗疗效的试验，其目的是降低肾癌在肾切除术后复发的风险。该研究并未能降低癌症复发的风险。在这项后续分析中，研究者寻找的是一种能够识别复发风险更高患者的生物标志物，并帮助他们预测哪些患者可从阿替利珠单抗中获益。他们把一种名为肾损伤分子-1（KIM-1）的蛋白质确定为潜在生物标志物。结果显示，肾切除术后血液中该蛋白水平较高的患者复发风险更高。此外，基线 KIM-1 水平较高的患者从辅助阿替利珠单抗治疗中显示出获益，与安慰剂相比无进展生存期更长。研究者得出结论：KIM-1 可能是肾癌复发的一种生物标志物，并有助于筛选术后将从进一步治疗中获益的患者。还需更多研究来确认 KIM-1 作为局限性肾癌不良预后生物标志物的作用。
尽管肾癌是全球第十四大常见癌症，且肾癌的发病率仍在上升，但用于该病早期检测的有效生物标志物依然是一项未被满足的需求。本研究（摘要 4526）报道了癌特异性跨膜 N 糖蛋白，即 CA-62，它是早期肾癌检测的一种潜在生物标志物。CA-62 对早期肾癌的检测展现出高灵敏度（94.3%）。然而，由于 CA-62 对肾癌并不具特异性，把 CA-62 与其他生物标志物例如跨膜糖蛋白（CD-105）以及各种生长因子蛋白联合使用，可能成为肾癌筛查的一种有用策略。
纳武利尤单抗是一种免疫刺激性治疗，可改善所患癌症类型各异的患者结局。纳武利尤单抗以静脉输注的方式经手臂静脉给药，每次输注 30 至 60 分钟，每 2 至 4 周一次。患者需要前往医院或诊所接受输注。这会影响他们的生活质量以及经济状况，因为患者可能需要请假、长途前往区域癌症中心、安排幼儿看护，或由伴侣陪同前往接受治疗。一种可以在本地诊所注射的免疫治疗剂型能够减轻患者及其家庭的这些负担。
CheckMate-67T 研究（摘要 4532）考察了一种可在皮肤下注射的纳武利尤单抗剂型即皮下注射纳武利尤单抗，并与静脉内给药的纳武利尤单抗在一种或多种既往治疗后已经进展的晚期肾癌患者中作了比较。研究者发现，皮下注射纳武利尤单抗与静脉输注同样有效，但注射时间大大缩短（不到 5 分钟）。通过监测和管理不良事件，将皮下注射纳武利尤单抗的安全性与静脉输注者进行了比较。患者报告的结局同样得到评估。
皮下注射纳武利尤单抗的副作用与静脉输注者相同或更少，而且这些事件大多轻微、可以控制。出现局部注射部位反应的患者比例在皮下注射组略高（每 100 例患者中 8 例），而静脉输注组为每 100 例患者中 2 例。这些反应均为轻度至中度，无需治疗。两个治疗组的大多数患者报告治疗副作用带来的困扰极少。
基于这些结果，研究者得出结论：皮下注射纳武利尤单抗的应用是安全的，其不良事件与静脉输注纳武利尤单抗相当，并在接受治疗期间带来改善患者体验的额外好处。
晚期／转移性肾癌联合治疗疗效的最新进展
晚期／转移性肾癌常采用药物联合治疗；或是两次免疫治疗输注（纳武利尤单抗与伊匹木单抗），或是免疫治疗（阿维鲁单抗、帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）加上一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）片剂（阿昔替尼、仑伐替尼或卡博替尼）。
联合治疗是晚期肾癌治疗的标准方案。然而问题仍然存在：是否所有联合治疗对晚期肾癌都有效？
在 JAVELIN Renal 101 3 期研究（摘要 4508）中，把阿维鲁单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼作比较，作为晚期肾癌患者的初始治疗。该研究已经显示，与舒尼替尼相比，阿维鲁单抗联合阿昔替尼显著延长了从治疗失效到癌症重新开始生长之间的时间（无进展生存期），并改善了对治疗的应答，副作用可以耐受。最终总生存期结果已在 ASCO 2024 上公布。
该研究有近 900 例患者。患者平均随访时间略超过 7 年。在这段时间之后，研究者发现，联合治疗组的平均生存时间为 3 年 9 个月，而舒尼替尼组为 3 年 3 个月。按研究设计，这一 6 个月的差异并未达到统计学显著性。
总生存期获益的缺失确实令人质疑：PD-L1 抑制剂例如阿维鲁单抗，在治疗肾癌方面是否不如 PD-1 抑制剂例如帕博利珠单抗有效。
改善罕见肾癌亚型的治疗
非透明细胞型肾癌约占全部肾癌诊断的 20% 至 25%，包括乳头状、嫌色细胞型、易位性以及未分类肾细胞癌等亚型。非透明细胞型肾癌的生存通常不如透明细胞型肾癌。为晚期非透明细胞型肾癌确定有效疗法仍是一项未被满足的需求。
嫌色细胞型肾细胞癌（ChRCC）约占全部肾癌的 5% 至 10%。由于它是一种罕见癌症，能够为转移性嫌色细胞型 RCC 的治疗选择提供指导的信息十分有限。2 期临床试验显示，VEGFR TKI 例如舒尼替尼和帕唑帕尼（pazopanib），以及 mTOR 抑制剂例如依维莫司（everolimus），对嫌色细胞型 RCC 的疗效与其对更常见的透明细胞型肾癌的疗效相似。然而，免疫治疗对嫌色细胞型 RCC 似乎效果较差。需要更大规模的研究来证实这一发现。
一项回顾性研究（摘要 4512）查阅了来自三个中心的 99 例转移性嫌色细胞型 RCC 患者一线治疗的信息。患者被归入四个治疗组：1）免疫治疗加 TKI（例如仑伐替尼联合帕博利珠单抗）；2）免疫治疗（单用或多种免疫治疗联合，例如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）；3）靶向治疗联合方案（例如仑伐替尼联合依维莫司）；4）单用靶向治疗（例如舒尼替尼）。
该分析显示，与单一治疗相比，联合治疗改善了转移性嫌色细胞型 RCC 患者的临床结局。接受联合治疗的患者治疗失败时间更长，总生存期也更长。研究者正在继续这项工作，并与其他中心合作，以增加本研究中转移性嫌色细胞型 RCC 的患者数量，收集更多数据并把结局与其他治疗进行比较。
对非透明细胞型肾癌的有效治疗仍是一项未被满足的临床需求。针对非透明细胞型肾癌患者的随机对照研究很少，需要新的治疗选择。目前的治疗包括舒尼替尼，一种 VEGFR TKI 片剂。迄今为止，在任何非透明细胞型肾癌亚型中，尚无治疗显示出与舒尼替尼相比总生存期的显著改善。单用免疫治疗仅显示出对治疗应答的小幅改善，而免疫治疗与 VEGFR TKI 的联合在 2 期研究中更有前景。
赞扎利替尼是一种新的 VEGFR TKI，靶向癌细胞上的若干蛋白受体，这些受体参与为肿瘤生长新的血液供应（血管生成）、癌症的扩散（转移）以及对免疫系统的抑制。赞扎利替尼单独使用或与免疫治疗联合使用时，在动物身上均显示出抗肿瘤活性并刺激了免疫系统。
在 1 期 STELLAR-001 研究中，赞扎利替尼显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性：在近 10 例患者中约有 4 例肿瘤缩小，在近 10 例既往接受过治疗的晚期透明细胞型肾癌患者中约有 9 例肿瘤生长得到控制。赞扎利替尼的副作用也可控。
STELLAR-304（摘要 TPS4611）是一项 3 期随机全球研究，拟招募乳头状、未分类或易位性肾癌（包括肉瘤样肾癌）患者。嫌色细胞型、肾髓质癌或集合管亚型的患者被排除在该研究之外。患者应为因晚期／转移性非透明细胞型肾癌而未经治疗者，但允许接受过一种辅助治疗（包括免疫治疗，但不包括舒尼替尼）。患者按 2:1 随机分组，接受赞扎利替尼联合纳武利尤单抗或单用舒尼替尼治疗。研究的主要终点是从治疗失效到癌症重新开始生长之前的时间（无进展生存期）以及对治疗的应答。次要终点是总生存时间。副作用同样会被评估。
STELLAR-304 目前在欧洲、北美洲、南美洲以及亚太地区招募患者。
晚期肾癌的潜在新疗法
到目前为止，晚期肾癌患者最佳的一线治疗是免疫治疗与 VEGFR TKI 的联合（例如纳武利尤单抗联合卡博替尼），或是多种免疫治疗的联合（例如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）。借助这些联合治疗，晚期肾癌患者的结局已显著改善。此外，有一定比例的患者达到完全缓解，意思是部分患者的全部转移灶完全消退。就纳武利尤单抗联合卡博替尼而言，约 9% 的患者达到完全缓解。人们正在考察进一步的治疗方案，以观察是否有更高比例的患者能够实现肿瘤的完全缓解。在一场关于进行中临床试验的会议上，约纳施医生（Dr Jonasch）讨论了一项 1b/2 期试验的设计，该试验研究一种名为 177Lu 吉伦……