ESMO 202肾癌要点摘要

今年的欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）大会于 2023 年 10 月 20 日至 24 日在西班牙马德里举行。大会各项报告的内容均可在 ESMO 官方网站上查阅。国际肾癌联盟（International Kidney Cancer Coalition，IKCC）的部分成员出席了本次会议，以了解肾癌患者诊疗与治疗的最新进展。本报告首先给出一段简短的「要点信息」部分，随后对若干精选摘要进行更深入的评述。
请注意：以下这份摘要是为世界各地专注于肾癌领域的患者倡导者及患者组织而编写的。尽管本摘要已经过医学审读，但其中的信息基于本次会议公开分享的数据，并不力求涵盖所有相关信息，也不应被视作专业的医疗建议。患者应当就自身的照护与治疗方案同医生进行沟通。
在 LBA87 号摘要中，LITESPARK-003 研究的结果显示，当与卡博替尼（cabozantinib）联用时，贝尔扎蒂凡（belzutifan）对晚期肾癌患者具有良好的抗肿瘤作用，无论作为晚期肾癌的首个抗肿瘤治疗选择（1 组），还是用于已经接受过免疫治疗的患者（2 组）。
在 LBA88 号摘要中，LITESPARK-005 研究的结果显示，对于已经接受过免疫治疗或靶向治疗的晚期肾癌患者，与依维莫司（everolimus）相比，贝尔扎蒂凡延长了癌症开始重新生长之前的时间。此外，与依维莫司相比，对贝尔扎蒂凡治疗有反应的患者更多。贝尔扎蒂凡的耐受性相对良好，未报告新的副作用。
在 18810 号摘要中，LITESPARK-013 研究的结果显示，在晚期肾癌患者中，120 毫克贝尔扎蒂凡片与 200 毫克片的抗肿瘤疗效相当。贝尔扎蒂凡的耐受性相对良好，未报告新的副作用。该研究表明，每日服用 120 毫克片剂被认为是贝尔扎蒂凡治疗晚期肾癌的首选剂量。
在 18820 号摘要中，RENOTORCH 研究的结果显示，采用一种名为托瑞帕利单抗（toripalimab）的新型免疫治疗输注药物（一种阻断癌细胞上 PD-1 蛋白作用的抗体）联合阿昔替尼（axitinib）片治疗，使从开始到治疗中止且癌症重新开始生长的时间更长。与单独使用舒尼替尼（sunitinib）片相比，更多既往未接受过治疗的晚期/转移性肾癌患者对托瑞帕利单抗联合阿昔替尼的治疗有反应。该研究的结果可支持将托瑞帕利单抗联合阿昔替尼用作晚期肾癌的首选治疗方案。总生存方面的信息目前尚不可得。
在 1883MO 号摘要中，报告了一项针对沃鲁西单抗（volrustomig）的 1 期研究。沃鲁西单抗是一种可同时阻断癌细胞上 PD-1 和 CTLA-4 两种蛋白作用的新型免疫治疗。该研究证明，沃鲁西单抗作为晚期肾癌的首个抗肿瘤治疗在所有疾病风险级别（有利、中等和不良）中均有效。副作用与此前已报告的免疫治疗副作用相同。
在 1884MO 号摘要中，TIDE-A 研究证明，对于以阿昔替尼联合阿维鲁单抗（avelumab）作为首个抗癌药物并获得治疗反应的患者，暂停阿昔替尼治疗是安全的。暂停阿昔替尼治疗可减少副作用，同时保留癌症重新生长时重启阿昔替尼治疗的可能性。
近年来，转移性肾癌患者的治疗已经发生变化，使患者的治疗结局和生存情况获得了显著改善。然而不幸的是，对于大多数患者而言，尽管接受了治疗，他们的癌症最终仍会随着时间推移而不断恶化。
分析肾癌患者基因的研究发现，一个名为 von Hippel-Lindau 基因（von Hippel-Lindau gene，即 VHL 基因）存在突变。这导致此类患者的血液中一种称为缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF-2α）的蛋白水平升高，进而引起癌细胞发生变化并使肿瘤生长。一种名为贝尔扎蒂凡的新药是一种能够阻断 HIF-2α 作用的口服药片，从而阻断癌细胞的增殖与生长。
贝尔扎蒂凡已获得部分国家的批准上市，用于治疗在肾脏、大脑、脊髓或胰腺发生肿瘤的 VHL 病患者。贝尔扎蒂凡同时也被证明对晚期肾癌的治疗有效。
2023 年 ESMO 大会上报告了 3 项评估贝尔扎蒂凡治疗晚期肾癌的临床试验的结果。
LITESPARK-003 研究的初步结果显示，贝尔扎蒂凡联合卡博替尼作为晚期肾癌患者的首个抗肿瘤治疗选择、以及用于已接受免疫治疗的患者，均呈现出令人鼓舞的数据。该研究的更新分析结果在 ESMO 大会上作了报告。
LITESPARK-003 是一项 2 期研究，评估贝尔扎蒂凡联合卡博替尼（一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）片剂）在透明细胞肾癌患者中的安全性和有效性。患者分为两组进行评估：1 组为未曾接受过任何抗癌药物治疗的患者；2 组为已接受过一线或二线免疫治疗的患者。
1 组共纳入 50 名患者。在中位随访约 2 年后，每 10 名患者中有 6 名对治疗有反应且癌症缩小。1 名患者达到完全缓解，其癌症消失。半数略多的患者出现部分缓解。超过三分之一的患者癌症保持稳定。几乎每 10 名患者中有 6 人的治疗反应持续达到 2 年或更长时间。1 组患者从中位起算到治疗失效、癌症重新开始生长的时间（无进展生存）为略超过两年半。在随访期间无法测量中位总生存时间。
1 组中接近半数的患者（46%）经历了严重或可能危及生命的副作用。该组患者中未出现死亡病例。
该研究仍在继续进行，以收集关于 1 组患者（既往未接受治疗的患者）更多的生存信息。
2 组共有 52 名患者。经过平均超过 3 年的随访后，三分之一的患者对贝尔扎蒂凡联合卡博替尼治疗有反应且癌症缩小。2 名患者达到完全缓解，其癌症消失。四分之一以上的患者出现部分缓解。每 10 名患者中有 6 名病情稳定。超过半数的患者其治疗反应持续 2 年以上。2 组患者到治疗失效、癌症重新开始生长的中位时间（无进展生存）为略超过一年；其总生存时间则超过了 2 年。
2 组中接近三分之二的患者经历了严重或可能危及生命的副作用。不幸的是，1 名患者因联合治疗导致呼吸衰竭而死亡。
LITESPARK-003 研究的结果显示，当贝尔扎蒂凡与卡博替尼联用时，无论作为首个抗癌药物，还是用于既往已接受免疫治疗的患者，它对晚期肾癌患者都不失为一种颇具前景的有效治疗手段。
3 期研究 LITESPARK-005 纳入了 746 名晚期肾癌患者，这些患者被随机分配接受贝尔扎蒂凡或依维莫司（一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂片剂）治疗。患者此前已接受 1 至 3 个周期的免疫治疗或 VEGFR TKI 治疗。患者随访时间超过 2 年。
与依维莫司相比，贝尔扎蒂凡在治疗失效、癌症重新开始生长之前的时间（无进展生存）以及治疗反应方面均更为理想。接受贝尔扎蒂凡治疗患者的总生存时间更长，尽管这一差异不具统计学显著性（分别为 21 个月与 18 个月）。13 名患者（3.5%）对贝尔扎蒂凡治疗达到完全缓解且癌症消失；依维莫司组没有患者出现完全缓解。服药 1.5 年后，贝尔扎蒂凡组癌症未生长的患者比例高于依维莫司组（分别为 22.5% 与 9.0%）。
因副作用而中止治疗的患者人数，依维莫司组几乎是贝尔扎蒂凡组的三倍。两种治疗严重及可能危及生命的副作用数量相似。
概括而言，与依维莫司相比，贝尔扎蒂凡延长了已接受免疫治疗或靶向治疗的晚期肾癌患者癌症重新开始生长之前的时间。此外，与依维莫司相比，对贝尔扎蒂凡治疗有反应的患者更多。贝尔扎蒂凡的耐受性相对良好，未报告新的副作用。
作为背景信息，在此前一项评估贝尔扎蒂凡的 1 期临床研究中，未能找到患者治疗肾癌所能耐受的最大剂量。2 期研究 LITESPARK-013 探索使用更高剂量的贝尔扎蒂凡，以观察其能否提高该药的抗癌疗效，同时确保患者能够良好地耐受该药物。
该研究共纳入 154 名晚期肾癌患者，所有患者此前均已接受过多达 3 种抗癌药物治疗，包括免疫治疗在内。患者被随机分配到两个治疗组中：一组每日服用 120 毫克贝尔扎蒂凡片，另一组每日服用 200 毫克贝尔扎蒂凡片。患者共随访 20 个月。
120 毫克与 200 毫克贝尔扎蒂凡片的治疗反应和无进展生存相似。每种片剂的副作用相似，未报告新的副作用。
在晚期肾癌患者中，120 毫克贝尔扎蒂凡片的抗肿瘤疗效与 200 毫克片相似。贝尔扎蒂凡的耐受性相对良好，未报告新的副作用。该研究表明，每日服用 120 毫克片剂被认为是贝尔扎蒂凡治疗晚期肾癌的首选剂量。
治疗晚期/转移性肾癌的有前景的新型免疫疗法
晚期/转移性肾癌通常采用药物联合方案进行治疗；或为两次免疫治疗输注（纳武利尤单抗（nivolumab）和伊匹木单抗（ipilimumab）），或免疫治疗（阿维鲁单抗、帕博利珠单抗（pembrolizumab）或纳武利尤单抗）联合一种 VEGFR TKI 片剂（阿昔替尼、仑伐替尼（lenvatinib）或卡博替尼）。
3 期 RENOTORCH 研究评估了将一种新型免疫治疗输注药物——名为托瑞帕利单抗（toripalimab）的抗 PD-1 抗体——与阿昔替尼片联合，并与单用舒尼替尼片相对照，用于治疗晚期/转移性肾癌的效果。
研究共纳入 421 名既往未接受治疗的晚期/转移性透明细胞肾癌患者，其疾病风险为中等或高危。患者被随机分为两个治疗组：一组每 3 周接受一次托瑞帕利单抗输注并联合阿昔替尼片（1 组），另一组单用舒尼替尼片（2 组）。
患者平均随访略超过一年。与单用舒尼替尼相比，托瑞帕利单抗联合阿昔替尼延长了治疗失效、癌症重新开始生长之前的时间（无进展生存）（分别为 18 个月与 9.8 个月）。超过一半的患者对联合治疗有反应且癌症缩小，而舒尼替尼组这一比例不到三分之一。联合治疗组的中位总生存时间尚未达到，而单用舒尼替尼组为略超过 2 年。
接受两种治疗的患者中均约有三分之二报告了严重或可能危及生命的副作用，且两种治疗的死亡人数相近。因联合治疗副作用而中止治疗的患者更多（分别为 14.4% 与 8.1%）。
在既往未接受治疗的晚期/转移性肾癌患者中，与单用舒尼替尼相比，采用名为托瑞帕利单抗的新型免疫疗法联合阿昔替尼治疗带来了更长的无进展生存和更好的治疗反应。该研究的结果支持将托瑞帕利单抗联合阿昔替尼用作晚期肾癌的首选治疗方案。然而，总生存方面的信息目前尚不可得。
已证明同时阻断程序性细胞死亡蛋白 1（programmed cell death protein 1，PD-1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）的作用可改善晚期肾癌患者的生存。然而，部分患者对 CTLA-4 抑制剂（如伊匹木单抗）耐受不佳。沃鲁西单抗是一种同时阻断 PD-1 和 CTLA-4 的免疫治疗。这项 1 期研究是首次在人体中给予沃鲁西单抗。
65 名晚期肾癌患者每 3 周接受一次 750 毫克或 500 毫克的沃鲁西单抗静脉输注治疗，直至其癌症恶化或无法耐受副作用为止。
接受两种剂量沃鲁西单抗的患者中均有接近半数对治疗产生反应并且肿瘤缩小。较高剂量组达到完全缓解且癌症消失的患者更多（3 名）。沃鲁西单抗较高剂量组的中位治疗反应持续时间略超过一年，较低剂量组为 8.4 个月。到治疗失效、癌症重新开始生长之前的时间（无进展生存）在较高剂量组略长（接近一年与 10 个月相比）。
接受最高剂量沃鲁西单抗的近半数患者报告了与免疫系统相关的严重或可能危及生命的副作用，而接受较低剂量者约为四分之一。不过，近半数事件无需使用类固醇，几乎所有未影响激素的免疫相关副作用均得到成功处理。两种剂量下患者血液中的 T 细胞数量均有所增加，并且与 500 毫克剂量相比，750 毫克沃鲁西单抗剂量下 T 细胞活化程度更高。
沃鲁西单抗是一种可阻断癌细胞上 PD-1 与 CTLA-4 两种蛋白作用的新型免疫治疗药物。该研究表明，沃鲁西单抗作为晚期肾癌的首个抗肿瘤治疗在所有疾病风险级别（有利、中等和不良）中均有效。副作用与此前已报告的免疫治疗副作用相同。沃鲁西单抗正被考虑与仑伐替尼联合，作为晚期肾癌的首选治疗方案。
在许多国家，对于晚期/转移性肾癌患者的首个抗肿瘤治疗，VEGFR TKI 联合免疫治疗的方案已成为标准治疗手段，因为与单用 VEGFR TKI 相比，其治疗反应更高、无进展生存更长、总生存更久。人们已知这些联合抗癌治疗方案中的大多数副作用都是由 VEGFR TKI 引起的。
联合治疗方案仍然备受关注，但悬而未决的问题是：对每位晚期/转移性肾癌患者而言，哪种联合治疗最好。
在这项 2 期研究中，转移性肾癌患者接受每 2 周一次阿维鲁单抗输注联合每日阿昔替尼片治疗，共 36 周。到了第 36 周时，对治疗有反应且肿瘤缩小的患者停用阿昔替尼，并继续单独接受阿维鲁单抗治疗，直至癌症重新开始生长（疾病进展）或无法耐受副作用。若其癌症出现恶化，则重启阿昔替尼治疗，为期 24 周。若再次出现治疗反应，则再度停用阿昔替尼并继续阿维鲁单抗治疗。第 36 周病情稳定的患者继续接受联合治疗，直至癌症重新开始生长或无法耐受副作用。
研究在 75 名患者中评估了这种治疗方案的疗效。接近每 10 名患者中有 4 名在第 36 周时中止了阿昔替尼治疗。约四分之三的患者对治疗产生了反应并且其癌症缩小，接近五分之一的患者其病情保持稳定。到治疗失效、癌症重新开始生长的时间接近 2 年，每 10 名患者中有 7 人的癌症在至少 18 个月之内未出现生长。患者首次停用阿昔替尼的平均持续时间为 16 周。在 29 名停用阿昔替尼的患者中，9 名仍在继续接受随访观察；其余 20 名患者的癌症出现恶化，其中 19 名重启了阿昔替尼治疗。
超过每 10 名患者中有 9 名至少出现过一种与治疗相关的副作用，每 10 名中有 4 名经历了严重或可能危及生命的副作用。无与治疗相关的死亡。全部患者中约有三分之一报告了阿昔替尼的副作用，每 10 名患者中约有 1 人报告了由阿昔替尼引起的严重或可能危及生命的副作用。
TIDE-A 研究结果表明，对于以阿维鲁单抗联合阿昔替尼作为首个抗癌药物并获得治疗反应的患者，停用阿昔替尼治疗是安全的。暂停阿昔替尼治疗可减轻副作用，同时保留了……