2022年ESMO大会要点

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于 2022 年 9 月 9 日至 13 日以线下（2 年来首次恢复线下举办）与线上相结合的形式举行。若您此前已登录过该网站，即可在 ESMO 网站上观看报告。国际肾癌联盟（IKCC）参加了科学议程，以及时了解肾癌患者照护与治疗领域的最新进展。
请注意：以下摘要由患者倡导者编写，供全球关注肾癌的患者组织参考。虽然本摘要已经过医学审阅，但所载信息基于本次会议公开的共享数据，无意做到详尽无遗，也不构成医疗建议。患者应就自身的照护和治疗咨询自己的医生。
手术（肾切除术）是局限性肾癌的标准治疗；然而，癌症可能在肾切除术后复发。辅助治疗是指手术后给予药物治疗，以试图防止癌症复发。
过去，血管内皮生长因子（VEGF）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）片和细胞因子曾作为肾癌的辅助治疗接受测试。这些治疗对患者的获益并不一致，且存在明显的副作用。这限制了它们的使用，对许多患者而言，其癌症在数月甚至数年后仍会复发。
在最近的一项 3 期临床试验（CheckMate 914）中，评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为局限性肾癌患者的辅助治疗。共有 816 人参加了这项研究。这些人均近期接受了肾脏全部或部分切除手术，且处于癌症复发的中度或高度风险。
患者被随机分组，分别接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或安慰剂（不含任何活性药物的输注）。结果显示，与安慰剂相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗在防止癌症复发（即无病生存期）方面并无优势，与安慰剂相比也未改善总生存期。接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的患者副作用明显更多。而且，这是一种昂贵的治疗。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的安全性与其他临床试验报道的情况相当。
该研究将继续比较单用纳武利尤单抗与安慰剂。
IMmotion010 是一项比较阿替利珠单抗与安慰剂的 3 期随机研究。该研究采用双盲设计，即医生和患者都不知道患者接受的是哪种治疗。研究评估了阿替利珠单抗作为辅助治疗在肾切除术后复发风险升高的局限性肾癌患者中的疗效。
778 例患者接受了为期一年的治疗，每 3 周输注一次阿替利珠单抗或安慰剂。平均随访时间略超过三年半。阿替利珠单抗组患者的平均无病生存期接近 5 年（57.2 个月），安慰剂组略超过 4 年（49.5 个月），这一差异未被视为「具有统计学意义」，即该研究未能证明阿替利珠单抗治疗组参与者的癌症复发有所延迟。
阿替利珠单抗组 27% 的患者和安慰剂组 21% 的患者发生了严重或危及生命的副作用。两组死亡比例均不足 1%，且均与治疗无关。
总之，在局限性肾癌手术后，作为辅助治疗的阿替利珠单抗与安慰剂相比并未显著延迟癌症复发。
在这项 3 期随机研究中，对高危局限性肾癌患者在手术前用纳武利尤单抗刺激免疫系统（新辅助治疗），随后给予辅助纳武利尤单抗治疗，并与单纯手术进行比较。
该研究共有 819 例患者，被分入两组。在治疗组中，患者在手术前 4 周接受一剂纳武利尤单抗，随后在术后每 4 周接受一剂，共 9 剂。对照组仅接受手术，术后单纯观察随访。
两组患者的无复发生存期相似，研究因缺乏疗效而提前停止。两组患者的中位无复发生存期和总生存期均尚未达到，但两者相似。20% 接受纳武利尤单抗治疗的患者报告了严重或危及生命的副作用，而对照组这一比例为 6%。
该研究表明，手术前后给予纳武利尤单抗并未改善癌症复发高危肾癌患者的无复发生存期。
尽管过去几年晚期肾癌一线治疗取得了进展，但新的疗法正在涌现。本研究考察了一种名为贝姆帕格尔德莱金（bempegaldesleukin）的新药联合纳武利尤单抗治疗晚期肾癌患者。国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）所有风险组（有利、中等和差）的患者均被纳入该研究，日常生活能力有一定受损的患者（卡氏功能状态评分 70 分）也可入组。贝姆帕格尔德莱金是一种名为白介素 2 的细胞因子的改造形式。这些改造改变了白介素 2 与细胞结合的方式，使其更倾向于与细胞表面白介素 2 结合的某一部位（受体），而非另一部位。
PIVOT-09 是一项 3 期随机试验，在既往未治疗的晚期或转移性肾癌患者中，比较贝姆帕格尔德莱金联合纳武利尤单抗与 VEGF TKI 片（亦称靶向治疗）。
623 例患者入组该研究，被分入两个规模相等的小组，分别每 3 周接受一次贝姆帕格尔德莱金联合纳武利尤单抗输注，或服用 VEGF TKI 片（舒尼替尼或卡博替尼）。
经过平均 15.5 个月的随访后，贝姆帕格尔德莱金联合纳武利尤单抗组有 23% 的患者治疗有反应、肿瘤缩小，而 TKI 组为 30.6%。联合组患者的中位总生存时间为 29 个月，TKI 组则尚未达到，表明该试验性治疗并不优于标准 TKI 治疗。
贝姆帕格尔德莱金联合纳武利尤单抗组最常见的副作用包括体温升高（发热）、皮肤瘙痒、恶心（想吐）、白细胞水平高于正常、甲状腺功能亢进、皮疹和关节痛。超过四分之一的患者出现了严重或危及生命的副作用，并有 3 例患者死亡。
在这项针对既往未治疗的晚期或转移性肾癌患者的研究中，与 TKI 治疗相比，贝姆帕格尔德莱金联合纳武利尤单抗未能改善生存。
卡博替尼是一种 VEGF TKI 片（或称靶向治疗），通过阻断细胞表面的多种受体发挥作用，包括 MET、VEGF 和 TAM 激酶。它还可能增强免疫治疗药物的作用。卡博替尼联合纳武利尤单抗以及伊匹木单抗联合纳武利尤单抗这两种联合方案，在多个国家被用作晚期肾癌患者的初始治疗，尤其适用于按若干简便因素（包括红细胞计数低、从确诊到需要治疗癌症的时间）界定为中危或高危的癌症。
COSMIC-313 是首个将卡博替尼与纳武利尤单抗和伊匹木单抗这两种静脉免疫刺激疗法联合、并与伊匹木单抗联合纳武利尤单抗进行比较，用于治疗中危或高危晚期肾癌患者的研究。
这项 3 期研究共评估了 855 例患者。患者被随机分配接受纳武利尤单抗和伊匹木单抗加卡博替尼，或纳武利尤单抗和伊匹木单抗加安慰剂。该研究为双盲设计，即医生和患者都不知道接受的是哪种治疗。所有患者均为中危或高危的透明细胞肾癌。
该临床试验的初步结果已经发布。结果显示，在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗中加入卡博替尼，延长了治疗失效、癌症重新开始生长之前的时间（无进展生存期）。三联联合组的中位无进展生存期尚未达到，而伊匹木单抗联合纳武利尤单抗组略超过 11 个月。
三联方案与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比是否能延长总生存时间尚无报道，该试验仍在进行中以收集这一信息。接受三联方案的患者中 43% 肿瘤缩小，而伊匹木单抗联合纳武利尤单抗组为 36%。两组中均只有 3% 的患者实现疾病完全消失，这一数字低得令人失望。
73% 接受三联方案的患者和 41% 接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的患者报告了严重或危及生命的副作用，且接受三联方案的患者中发生肝脏炎症者更多。两个治疗组各有 3 例（1%）与治疗相关的死亡。三联方案组与伊匹木单抗联合纳武利尤单抗组中终止治疗的患者比例分别为 12% 和 5%。
总之，在既往未治疗、处于中危或高危的晚期肾癌患者中，与伊匹木单抗联合纳武利尤单抗相比，由卡博替尼、纳武利尤单抗等组成的三联方案延长了治疗失效、癌症重新开始生长之前的时间。然而，目前我们还不知道三联方案能否改善生存。我们还看到实现疾病完全消失的患者比例很低，且毒性反应很多。我们需要更多时间和信息来判断这种三药联合方案是否应被视为首选治疗方案。
如果肾癌发生扩散（变成转移性），药物可以帮助控制癌症，以延长生命并减轻癌症引起的症状。过去十年间，主要疗法是阻断肿瘤血供以阻止癌症生长的 TKI 片。最近几年，研究表明刺激患者自身免疫系统对抗癌症的免疫疗法已在部分患者中取得成功。
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗是最早获批的免疫治疗药物之一。该联合方案以输注形式每 3 周给药一次，持续 3 个月（四次治疗），若有治疗反应，随后接受纳武利尤单抗输注，最长可持续 2 年。
TITAN-RCC 研究希望验证一种更个体化的方法能否改善接受免疫治疗患者的结局和体验。患者先开始单用纳武利尤单抗治疗，仅在需要加强控制癌症时才使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。
207 例中危或高危转移性肾癌患者入组该研究。这些人中约一半既往从未接受过治疗，另一半曾用 TKI 片治疗。患者先开始每 2 周接受一次纳武利尤单抗输注。16 周后，疾病稳定或癌症恶化（即未对治疗产生反应）的患者改用伊匹木单抗联合纳武利尤单抗方案（2 至 4 剂）。对单用纳武利尤单抗有反应的患者继续纳武利尤单抗治疗，但若癌症恶化，也可改用联合方案。
在既往未治疗的人群中，28% 对单用纳武利尤单抗有反应且肿瘤缩小。在研究前曾接受 TKI 治疗的人群中，18% 对单用纳武利尤单抗有反应。
在整个研究期间，44% 的既往未治疗患者和 53% 的既往治疗患者因癌症恶化而接受了伊匹木单抗加强治疗。就全部患者而言，经过近 16 个月的平均随访，既往未治疗患者中 36%、研究前曾接受 TKI 片治疗患者中 32% 出现治疗反应、肿瘤缩小。既往未治疗患者的中位治疗失效、癌症重新开始生长的时间为 6.3 个月，既往治疗患者为 3.7 个月。两者的总生存时间分别为 32 个月和 25.9 个月。
该研究表明，与单用纳武利尤单抗相比，在纳武利尤单抗治疗后延迟加入伊匹木单抗，可适度提高疾病缩小率和延缓疾病进展。在纳武利尤单抗维持治疗期间癌症恶化之后，也观察到了对联合治疗有反应的情况。然而，这种个体化方法的总体疗效似乎不及一线即使用伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的治疗，确实不是一种推荐的方法。
3 期 CLEAR 研究的结果显示，与舒尼替尼相比，在既往未治疗的晚期肾癌患者中使用仑伐替尼（一种 VEGF TKI 片）联合帕博利珠单抗（一种免疫治疗输注）可带来更好的生存和肿瘤缩小。本次报告了完成 2 年帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗并继续单用仑伐替尼治疗的患者的更新信息。
该研究共有 1069 例患者，被分入 3 组：一组接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗，另一组接受仑伐替尼联合依维莫司治疗，第三组接受舒尼替尼治疗。患者随访了近 3 年。
对于接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的患者，治疗失效、癌症重新开始生长之前的时间（无进展生存期）接近 2 年，而舒尼替尼组为 9.2 个月。接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗患者的治疗缓解持续时间更长（26 个月），舒尼替尼组为 14.7 个月。
在完成 2 年帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗的患者中，大多数患有中危或高危肾癌。完成 2 年联合治疗的患者的总生存时间为 3 年。这些患者中 68% 出现了治疗相关副作用，且其治疗剂量被下调的可能性（约三分之二的患者）高于舒尼替尼组（约一半患者）。不过，各治疗方案的副作用均在预期之内，且可以管理。
71% 的患者对仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗有反应、肿瘤缩小，而舒尼替尼组为 36.1%。联合组 17.2% 的患者实现肿瘤完全消失，而舒尼替尼组为 4.2%。仑伐替尼联合帕博利珠单抗的中位缓解持续时间为 26 个月，舒尼替尼为 14.7 个月。
与舒尼替尼相比，仑伐替尼联合帕博利珠单抗方案在肿瘤缩小、延缓癌症生长和总生存方面持续显示出更优的效果。相当大比例接受联合治疗的患者完成了 2 年治疗，并继续接受仑伐替尼治疗且持续获得临床获益。这些结果进一步支持仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为既往未治疗的晚期肾癌患者的高效联合疗法。然而，仑伐替尼与帕博利珠单抗的联合也存在多种副作用，患者与医疗团队需要紧密协作，确保适时安排治疗中断和剂量下调，以维持良好的生活质量。
多达三分之一的肾癌病例在确诊时癌症已扩散至其他组织和器官（4 期）。4 期或转移性肾癌患者的预后较差，五年生存者不足一半。医生需要一种方法来评估药物治疗转移性肾癌的效果，并监测疾病进展。
生物标志物是体内天然存在的物质，可用于评估疾病进展或身体进程。生物标志物可以是血液中发现的液体生物标志物、遗传学生物标志物，或肿瘤组织中发现的组织生物标志物。生物标志物可用于评估疾病对治疗的反应，也可用于随时间监测疾病状态，并预测复发或进展。
2 期 BIONIKK 试验近期发现了遗传学生物标志物，其可能与既往未治疗的转移性肾癌患者对免疫治疗输注和 VEGF TKI 片治疗的更好反应相关。本研究进一步利用肿瘤组织样本的免疫生物标志物，识别了纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗疗效的生物标志物。
研究人员检查了肿瘤组织样本，识别出主要的免疫细胞，例如 T 细胞、B 细胞、三级淋巴结构，以及称为 Ki67+PD1+ 细胞的免疫活性生物标志物。
160 例转移性肾癌患者提供了肿瘤样本。在接受纳武利尤单抗治疗的患者中，三级淋巴结构超过两个与治疗反应更好、药物失效、癌症重新开始生长之前的时间更长以及癌症早期进展更少相关。
在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者中，三级淋巴结构超过两个同样提示治疗反应更好。Ki67+PD1+ 细胞更多与药物失效、癌症重新开始生长之前的时间更长以及癌症早期进展更少相关。
通过联合这两项生物标志物（三级淋巴结构和 Ki67+PD1+ 细胞），研究人员能够识别出兼具更高缓解率（80% 对 43%）和更少癌症早期进展（5% 对 36%）的患者。
这项随机生物标志物研究表明，三级淋巴结构的数量（与无肾癌者的淋巴结情况类似）以及 Ki67+PD1+ 细胞，有望预测纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗在既往未治疗的转移性肾癌患者中的疗效。这些生物标志物的组合有助于研究人员识别可从纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗中获得更佳结局的患者。
肠道中的细菌在建立对疾病的免疫力方面发挥着至关重要的作用，并可能调控癌症患者因免疫治疗引起的免疫反应。本研究将肾癌风险分组（有利、中等或差）与 TKI 片治疗后的肠道细菌进行了比较，并考察了免疫治疗输注和 TKI 治疗期间肠道细菌的变化。
研究收集了已开始将免疫治疗或 TKI 作为一线、二线或后续治疗的转移性肾癌患者的粪便样本。样本在治疗前及治疗期间采集（治疗开始后的 1、3、6 和 12 个月内）。
该研究共有 127 例患者。48% 接受 TKI 治疗的患者肿瘤缩小、对治疗有反应；但这些患者中超过一半出现了腹泻。在免疫治疗患者中，31% 对治疗有反应。总体而言，研究人员注意到各治疗组之间肠道细菌类型存在差异。
在这项研究中，研究人员得出结论：与免疫治疗不同，TKI 治疗即便治疗成功，也会带来更多有害的肠道细菌。TKI 增加了与癌症发生、体重下降、肌肉量流失和炎症相关的细菌。这可能与肠道毒性有关。这些数据可能影响转移性肾癌初始治疗及其后续治疗顺序的决策。
肾癌常存在 von Hipp……