观点：子痫前期是子宫内膜疾病吗？

子痫前期是由国际妊娠高血压疾病研究学会（ISSHP）制定的独特诊断标准所定义的一组综合征，但它只是众多共享同一病理生理基础的妊娠并发症之一，这些并发症的共同核心是胎盘着床不良，包括流产、胎儿生长受限和早产。胎盘滋养层细胞在着床后对子宫壁的侵入不足，导致螺旋动脉重塑不完全，进而造成胎盘灌注不良。缺陷的严重程度决定临床结局，尽管其间与母体基因组存在强烈的相互作用。这一点在子痫前期中体现得很充分：现已明确至少存在两种不同的亚型，且可能还有更多亚型有待识别。公认的机制是，早发型子痫前期主要为胎盘问题，广泛的肉眼大体与分子病理改变导致促炎因子和抗血管生成因子释放入母体循环。相比之下，晚发型子痫前期的胎盘往往与血压正常对照难以区分，灌注不良的证据极少。目前认为，在这类病例中，个体携带心血管疾病的遗传易感性，使其对相对正常的胎盘释放的较低水平的因子过度敏感。尽管这些机制常被表述为两极化的因果关系，实际上，胎盘因素与母体因素之间的相对权重很可能随临床发病孕周的整个谱系而变化。
人类的胎盘发育发动极早，始于受孕后约第 7 天的着床之时。至第 11 天，胚泡已埋植于子宫内膜浅层；到随后一周结束时，早期绒毛已覆盖整个孕囊表面。绒毛末端彼此融合，形成包裹胚泡的滋养层外壳，构成与母体组织的界面。形成坚固的外壳至关重要，因为它封闭并保护胚泡，在器官形成的关键阶段使其免于过量的氧和外来化合物（异生物）的侵害 1。外壳也是将重塑螺旋动脉的滋养层细胞的来源，因此其发育的任何受损都可能表现为动脉重塑缺陷。若要理解早发型子痫前期及相关疾病的病理基础，我们需要更深入地了解支持并刺激胎盘快速生长和外壳形成的胎盘-子宫内膜相互作用。由于若干原因，这些领域难以开展系统性研究：一些关键事件可能发生在个体意识到自己怀孕之前；着床部位无法接近，且出于显而易见的伦理原因，检查手段十分有限；也缺乏合适的动物模型。胎盘床活检可提供对分娩时终末期病理的认识，但几乎不能提供六至九个月前发生的事件的信息。同样，直到不久前，由于缺乏人类滋养层干细胞，体外的滋养层增殖与侵入实验只能局限于使用染色体核型异常、或常常是滋养层与间叶细胞混合的绒毛膜癌细胞系或类滋养层细胞系。
尽管困难重重，研究仍取得了进展。现已认识到，母体对胎盘的血液供应直到妊娠早期接近终末时才完全建立；在 10 周之前，胚泡依靠子宫内膜腺体的分泌物维持，即所谓的组织营养或「子宫乳」2。这些分泌物被输送到胎盘腔内，浸润早期绒毛，并被滋养层上皮覆盖层吸收。分泌物富含糖类与脂质，为快速细胞增殖提供能量与营养来源。分泌物还含有多种生长因子，当以外源性方式作用于胎盘外植块时，可刺激滋养层细胞增殖 3。在动物模型中对子宫内膜腺体发育进行干预已表明，这些分泌物对胚泡的早期发育必不可少。令人兴奋的是，研究还显示滋养层能够向腺体发出信号，并上调包括表皮生长因子和成纤维细胞生长因子在内的、维持滋养层干细胞所需生长因子的表达 4。因此，胎盘能够通过一场涉及蜕膜与子宫内膜腺体的对话来刺激自身的发育，这代表了一个引人入胜的生物学范式。
是否有证据表明人类体内存在这样的机制？如果存在，这种对话的缺陷是否会导致母胎界面发育不良，并表现为早发型子痫前期或其他并发症？间接证据提示事实可能如此。子宫内膜腺细胞表达与动物物种相同的内分泌受体谱；而且病理学家早已认识到腺体在妊娠早期采取的过度分泌表型，即所谓的 Arias-Stella 反应。腺体分泌的糖蛋白（如 glycodelin-A）水平降低，已与流产相关联——而在 70% 的病例中已知滋养层外壳的形成是不完全的 1。此外，对最终发展为子痫前期患者的绒毛膜绒毛样本进行的基因芯片分析显示，蜕膜基因（而非胎盘基因）的表达存在异常 5。
子宫内膜腺体类器官的建立，为更细致地研究这一机制提供了重大机遇 6, 7。这些三维培养物能真实地复制体内腺体的转录组，并且重要的是，能在早孕激素的作用下上调「子宫乳」蛋白的分泌 6。对这些类器官的研究将能够全面阐明所涉及的信号通路，并确定分泌物的成分。这些培养体系的建立，有望揭示早孕阶段的一大「黑箱」——着床后胎盘发育的初始阶段。如果此处提出的论点是正确的，那么研究应当聚焦于受孕围期发生的事件，公共卫生则应致力于确保子宫内膜——胚泡植入的「土壤」——在受孕前处于最佳、最肥沃的状态。如此，我们也许不仅能降低早发型子痫前期的发生率，还能降低同一胎盘着床缺陷谱系上其他并发症的发生率。