2019年6月：本月新闻

弗格斯·麦卡锡医生（Dr Fergus McCarthy）带您回顾本月的资讯……
胎盘生长因子（PlGF）最早由意大利科学家玛丽亚·格拉齐耶拉·佩尔西科博士（Dr Maria Graziella Persico）于 1991 年描述，此后其在子痫前期预测（包括长期与短期预测）方面的用途一直受到研究。新的诊断或预测性检测迈向临床应用之路充满挑战，但 Duhig 等人开展了一项多中心、实用性、阶梯式整群随机对照试验，就以下问题提供了明确答案：将胎盘生长因子（PlGF）与临床管理算法相结合，能否缩短临床医生对疑似子痫前期女性作出诊断所需的时间，以及这种方法是否减少了随后发生的母体或围产期不良结局。
在这项近期发表于《柳叶刀》（The Lancet）[1] 的临床试验中，研究人员入组并评估了 1035 名疑似子痫前期女性。疑似子痫前期定义为：新发或原有高血压加重、试纸法蛋白尿、上腹部或右上腹疼痛、伴视觉障碍的头痛、胎儿生长受限，或提示疾病的母体血液检查异常（如血小板减少症或肝功能、肾功能异常）。各产科病区（代表各个整群）被随机分配到若干区组中。区组代表一个干预启动时点，在整个试验期间以等间隔的 6 周为周期依次出现。
试验开始时，所有病区均采用常规照护（其中也检测胎盘生长因子（PlGF）水平，但对临床医生和孕妇保密）。随着每一个后续区组的干预启动时点到来，相应站点开始采用干预措施（即公开循环中胎盘生长因子（PlGF）检测结果，并使用临床管理算法）。对女性的入组在整个区组期间持续进行——在保密阶段为胎盘生长因子（PlGF）保密检测，实施干预之后则为公开检测。主要结局为入组试验且被其主治临床医生诊断为子痫前期的女性，从因疑似子痫前期就诊到确诊子痫前期之间的时间。576 名（56%）女性被分入干预组（公开检测），447 名（44%）女性被分入接受常规照护并附加保密检测的组别（保密检测组）。保密检测下子痫前期诊断的中位时间为 4.1 天，公开检测下为 1.9 天（时间比 0.36，95% CI 0.15–0.87；p=0.027）。保密检测组 447 名女性中有 24 名（5%）报告母体严重不良结局，而公开检测组 573 名女性中有 22 名（4%）报告（校正比值比 0.32，95% CI 0.11–0.96；p=0.043），但围产期不良结局（15% 对 14%，1.45，0.73–2.90）或分娩时孕周（36.6 周对 36.8 周；均值差 -0.52，95% CI -0.63 至 0.73）未见差异证据。
胎盘生长因子（PlGF）检测结果的可获得性显著缩短了子痫前期临床确诊所需的时间。在实施胎盘生长因子（PlGF）检测的地方，母体不良结局的发生率更低，这与临床管理算法所建议、供临床医生采纳的针对性强化监护相一致。自该研究发表以来，英国国家医疗服务体系（NHS）已支持对疑似子痫前期女性进行胎盘生长因子（PlGF）检测。成本核算是否会影响这一决策，以及大规模推行胎盘生长因子（PlGF）检测的成本效益，仍有待确定。
Serrano 等人采用病例对照研究，在哥伦比亚调查了子痫前期风险与母体叶酸、同型半胱氨酸和维生素 B12 水平之间的关联[2]。母体血清中叶酸、同型半胱氨酸和维生素 B12 的浓度与子痫前期存在关联。然而，已有研究报告中所纳入的病例数量有限，难以可靠地评估这些关联的性质。作者开展了一项病例对照研究，于 2000 年至 2012 年间在哥伦比亚 8 个不同城市的分娩时招募了子痫前期病例和健康孕妇对照。共研究 2978 例病例和 4096 例对照。在 1148 例（43.6%）病例和 1300 例（31.7%）对照中测定了母体血清叶酸、同型半胱氨酸和维生素 B12 的浓度。此外，在 2563 例（84%）病例和 3155 例（84%）对照中记录了自我报告的叶酸补充情况。在 逻辑回归模型对潜在混杂因素进行调整后，对数叶酸每升高 1 个标准差，子痫前期的比值比（OR）为 0.80（95% CI：0.72，0.90）；对数同型半胱氨酸每升高 1 个标准差为 1.16（95% CI：1.05，1.27）；对数维生素 B12 每升高 1 个标准差为 1.10（95% CI：0.99，1.22）。各生物标志物之间未发现交互作用。整个孕期自我报告服用叶酸（每日 1 毫克）的女性，与报告孕期任何时点均未服用叶酸的女性相比，其校正后子痫前期比值比（OR）为 0.86（95% CI：0.67，1.09）。总体而言，本研究表明，母体血清叶酸浓度与对子痫前期的保护效应相关，而同型半胱氨酸浓度则作为危险因素相关。未发现母体维生素 B12 浓度与子痫前期之间存在关联。
在基于证据的阿司匹林预防子痫前期试验（Aspirin for Evidence-Based Pre-eclampsia Prevention trial，ASPRE）的一项后续研究中，Wright 等人考察了阿司匹林对新生儿重症监护病房住院时间的影响[3]。这一研究源自这样一个事实：尽管 ASPRE 研究观察到子痫前期减少，但作为次要结局之一的新生儿重症监护病房入院发生率并未受到显著影响（比值比 0.93；95% 置信区间 0.62–1.40）。
在原始研究中，共有 1620 名参与者和 1571 名活产新生儿。安慰剂组的新生儿重症监护总住院天数远长于阿司匹林组（1696 天对 531 天）。这反映出，从阿司匹林组入住新生儿重症监护病房的婴儿平均住院天数显著短于安慰剂组（11.1 天对 31.4 天），减少了 20.3 天（95% 置信区间 7.0–38.6；P = 0.008）。
胎龄小于 32 周出生的婴儿的新生儿重症监护，在两个治疗组共计 2227 天的重症监护总天数中占了 1856 天（83.3%）。这些情况在阿司匹林组 777 例活产中发生 9 例（1.2%），在安慰剂组 794 例中发生 23 例（2.9%）（比值比 0.42；95% 置信区间 0.19–0.93；P = 0.033）。总体而言，在全人群中（包括未入住新生儿重症监护病房者按 0 天住院计），安慰剂组的平均住院天数长于阿司匹林组（2.06 天对 0.66 天；减少 1.4 天；95% 置信区间 0.45–2.81；P = 0.014）。这相当于住院天数减少 68%（95% 置信区间 20–86%）。总的来说，在子痫前期高风险妊娠中，服用阿司匹林可使新生儿重症监护病房的住院天数减少约 70%。这一减少本质上可归因于胎龄小于 32 周分娩率的下降，主要源于对早发型子痫前期的预防。将子痫前期与远期母体疾病联系起来的证据不断增多。Kristensen 等人利用丹麦一项基于全国性登记的队列研究，考察了子痫前期与日后肾病风险之间的关联[4]。研究分析了 1978 年至 2015 年间至少有 1 次妊娠持续至少 20 周的女性的数据。该队列由 1,072,330 名女性组成，随访近 2000 万人年（平均每名女性 18.6 年）。与既往无子痫前期的女性相比，有子痫前期病史的女性更易发展为慢性肾脏疾病：早发型极早产子痫前期（分娩于 34 周前）的风险比（hazard ratio）为 3.93（95% 置信区间 2.90 至 5.33）；晚发型早产子痫前期（分娩于 34–36 周）为 2.81（2.13 至 3.71）；足月子痫前期（分娩于 37 周及以上）为 2.27（2.02 至 2.55）。尤其值得注意的是，慢性肾脏病、高血压性肾病和肾小球/蛋白尿疾病表现出强关联。对心血管疾病和高血压进行调整仅部分削弱了所观察到的关联。按距妊娠的时间对分析进行分层显示，子痫前期与慢性肾脏病及肾小球/蛋白尿疾病之间的关联，在最近一次妊娠后五年内（风险比分别为 6.11（3.84 至 9.72）和 4.77（3.88 至 5.86））远强于最近一次妊娠五年或更久之后（2.06（1.69 至 2.50）和 1.50（1.19 至 1.88））。相比之下，子痫前期与急性肾脏疾病之间的关联较为温和。总之，作者证明，子痫前期，尤其是早发型极早产子痫前期，与日后多种慢性肾脏疾病存在强关联。