访谈：Jazmin Verdugo、Marta Turri 与 Shane Liddelow 谈大脑衰老

请加入弗吉尼亚联邦大学医学院（Virginia Commonwealth University School of Medicine）神经科学与解剖学系博士后研究员哈兹明（Jazmin），与舍布鲁克大学（Université de Sherbrooke）博士后研究员玛尔塔（Marta）一起，同纽约大学格罗斯曼医学院（NYU Grossman School of Medicine）神经科学与眼科副教授沙恩（Shane）坐下来深谈，展开一场关于大脑如何在细胞层面衰老的缜密对话。
她们探讨了细胞衰老（senescence）在神经化学语境下究竟意味着什么、不同脑细胞类型乃至不同脑区如何以各异的方式老化，以及为什么细胞的功能性变化可能比传统的分子标志物更重要。对话依托沙恩关于星形胶质细胞与神经炎症的研究，着重呈现细胞衰老如何与神经退行性变、脑韧性和疾病相互交织。
这场访谈细腻地揭示出：大脑衰老远非单一、均匀的过程，要理解它，就必须超越简单的定义去思考。
哈兹明·贝尔杜戈（Jazmin Verdugo）与玛尔塔·图里（Marta Turri）在一场关于大脑衰老与细胞衰老的神经化学访谈中与谢恩·利德尔洛（Shane Liddelow）对谈。
沙恩：这个问题太难了，但我很欣赏你说「从我个人的角度来看」。我认为细胞衰老是一整套变化，是随有机体老化而在细胞中发生的变化。
这些变化可以体现在基因表达、蛋白质、脂质上，或体现在细胞的行为上——它们分泌什么、如何作出反应。这是在细胞层面发生的正常老化的一部分。
沙恩：现在我要反过来问。你们认为细胞衰老是什么？
哈兹明：我会朝同一个方向说：在衰老的不同阶段，细胞中基因和蛋白质发生的变化。但我认为它在不同细胞类型之间有所区别。
例如，神经元并不会真正经历像少突胶质细胞前体（也许某些星形胶质细胞会）那样的经典细胞周期阻滞。因此，在每种细胞类型中看到的衰老标志未必相同。我就是这么看的。
沙恩：我喜欢这个描述。玛尔塔，你呢？
玛尔塔：我的看法类似。我更多研究一般的衰老，但我认为它可能始于不同的转录组图谱，而这由特定的细胞类型及其发出的信号所驱动。
沙恩：是啊，我真的很喜欢这些回答——尤其是这样一个观点：单个细胞以及不同细胞类型可能以不同方式老化，并表现出不同种类的细胞衰老。
沙恩：是的，关于星形胶质细胞的衰老，我觉得有趣的一点是：它们似乎并非都以同样的方式老化。如果你在同一时间点取不同脑区的星形胶质细胞，它们看起来是不同的。有些可能已经在海马体中开启了我们会视为衰老标志、反应性标志或炎症标志的程序，但在皮层还没有。或者它们在纹状体已开启，在下丘脑却还没有。这说明即便是同一种细胞类型，在不同脑区也可能以不同速率、很可能以不同方式衰老或进入衰老状态。我觉得这很有意思。
而这只说了星形胶质细胞。少突胶质细胞、神经元、小胶质细胞、血管是否也如此？再把目光从大脑移开、扩展到其它器官，那就是一个巨大的问题了。
我们大多数人——包括我的实验室——都从测序入手，因为它相对便宜且容易。但接着你必须追问：那些基因变化真的产生了什么影响吗？细胞的功能受干扰了吗？它还能做本该做的事吗——形成突触、支持神经环路等等？正是这一点让衰老或细胞衰老变得危险：功能的改变，而不仅仅是转录组。
沙恩：我的膝盖比身体其它部位老得快——早上更疼。
但说正经的，回到星形胶质细胞：索尔克生物研究所（Salk Institute）的尼古拉·艾伦（Nicola Allen）和劳拉·克拉克（Laura Clarke）的工作——劳拉是我在本·巴雷斯（Ben Barres）实验室时的同门——表明，在高龄小鼠大脑中，经典地与退行性变相关的脑区（如海马体或纹状体）里的星形胶质细胞，比额叶皮层等区域的同类细胞呈现更强的促炎、反应性特征。
这是否意味着那些区域老化得更快？也许吧。也可能那只是对该区域中其它细胞所发生状况的一种响应。
我的感觉是，每个区域都以它所需要的方式衰老，以适应该区域的变化。同样，每个器官都以契合它所承受压力的方式衰老。
我们的皮肤因为日晒而老得快。我的肝脏老化可能更多是因为我葡萄酒喝得太多。总的来说，衰老对每个器官系统而言也许恰如其分——哪怕我们自己并不这么觉得。
沙恩：这是个好问题。那么，你们认为两者的区别是什么？
哈兹明：衰老感觉是一个自然的、普遍的过程。细胞衰老则听起来像是某些细胞或系统的某种生物学终点，但我不确定该如何定义它。
我一直把这两个词混着用。我觉得它们重叠很多。今天弗拉维亚（Flavia）的报告里讲到的一些标志，看起来同时是疾病的标志、细胞衰老的标志和衰老的标志。
所以也许可以这样类比：所有的酶都是蛋白质，但不是所有的蛋白质都是酶。它们相关，却不相同。
沙恩：这个类比太完美了。我真的很喜欢。
我们常把衰老理解为退化：东西变旧、崩坏，最终消亡。相比之下，细胞衰老可以仅仅是一种细胞变化状态——细胞不可逆地退出细胞周期、停止分裂，但并未死亡。
在大脑里，这格外棘手，因为太多细胞本来就处于有丝分裂后状态。神经元大多是有丝分裂后细胞。星形胶质细胞和少突胶质细胞也基本是有丝分裂后细胞。那么它们从生命早期就「衰老」了吗？还是说细胞衰老是别的东西——比如一种功能状态？
对我来说，更有用的区分是：衰老：有机体随时间发生的广泛退化。细胞衰老：细胞停止分裂和/或改变其功能、但依然存活的状态。
因此，一个衰老的少突胶质细胞可能形成致密度较低的髓鞘，导致传导问题。一个衰老的星形胶质细胞可能在谷氨酸摄取与再循环方面表现更差，而这可能极为有害。它们没有死，仍然承担着部分职责——只是做得没那么好，而这种功能失调可能才是需要理解的关键。所以我把细胞衰老看作功能失调，而非死亡。
沙恩：正是如此。我们还谈到了早衰，它本身可能就是细胞衰老的一种形式——细胞早于预期改变功能，却未必死亡。
这在很大程度上是语义和命名的问题，人们确实会混用这些术语。我猜我们最终会拥有更好、更精确的术语，很可能基于功能或细胞类型特异性标志物，而不是「衰老」（aging）和「细胞衰老」（senescence）这类大包大揽的总称。
沙恩：好问题。当然不会！我们并非都以同样的方式衰老。遗传起着很大作用——永远是遗传——但环境和表观遗传也非常重要。有一项针对卡车司机的研究显示，隔着车窗晒太阳的那半边脸比另一半边老得多。这是剧烈的环境效应。饮食是另一个因素。遵循地中海饮食，或以大量鱼类为主的传统日式饮食的人，平均看起来往往老得更「年轻」。话说回来，什么才算「年轻」？但他们看起来确实没那么苍老，这与生活方式是吻合的。
还有极端的例子：有人吸烟吸到一百岁看上去还挺硬朗，有人七十岁就显得非常苍老。所以，理解遗传与环境如何交互作用将会非常有意思。
跨物种来看就更奇妙了。龙虾和某些水母似乎能规避典型的衰老模式。格陵兰鲨可以活几百年。鲸鱼寿命很长；海豚就没那么长。裸鼹鼠比体型相似的啮齿动物更长寿。衰老具有很强的物种特异性，而我们尚未完全理解原因。
所以不，我们绝对并非都以同样的方式衰老。
从外周到中枢神经系统（CNS）：外周炎症对大脑影响巨大。脓毒症是经典例子：它是外周的细菌感染，却会对中枢神经系统造成巨大后果。在实验模型中，腹腔注射脂多糖（LPS，lipopolysaccharide）会引起大脑的重大变化。糖尿病可导致神经病变。
从中枢到外周：脑功能的变化可以改变行为。如果一个人抑郁，他可能更少锻炼、更少外出、更少社交。这会影响身体和认知的衰老。痴呆是另一个例子：中枢的退变削弱了一个人与世界互动的能力，进而加速身体机能衰退。
沙恩：这种时刻我总想说：「不，我不认为永远会有一颗对抗衰老的药丸」，然后某一天有人真的发明了它，而这句话就会来纠缠我。
我情愿自己说错。如果老年人能更久地保持健康，如果我们能减轻随年龄而来的酸痛、疼痛与衰弱，那就太好了。
但我不认为会有单一的药丸，就像阿尔茨海默病没有一颗万灵药、帕金森病没有、每种神经系统疾病都没有一样。生物学是复杂的。衰老不是一个过程——而是许多过程。如果哪天真有「抗衰老药丸」，我猜那会是一组合疗：一个减少衰老细胞或修饰它们，一个帮助肝脏再生，一个保护软骨，一个维持皮肤结构，如此等等。每一个针对衰老的不同侧面。我们最后可能得吃上好几颗。而说到底，最简单的「药丸」仍然是：多吃蔬菜、多运动、积极投入生活——真让人无奈！
沙恩：原则上可以。把它想象成「用基因编辑消除衰老」。在大多数国家，我们不可能现实地在患者身上这样做，但在动物模型里我们完全做得到。我们有出色的腺相关病毒（AAV）工具，可以靶向特定细胞类型。我们可以过表达或敲降基因，快速改变信号通路。作为工具，这在实验室里非常有效——在酵母、细菌、小鼠等系统中都是如此。
有一些经典实验：在小鼠体内全局过表达单一蛋白，比如长寿蛋白 Klotho，就能延长其寿命。所以，系统中确实存在可以拨动的杠杆。
我自己想要那种基因治疗吗？大概不想要。人类要活几十年，长期副作用可能很严重。这就是为什么我们倾向于把基因编辑留给严重疾病，而不是「正常」衰老之类的事情。而且语境决定一切。在我们的研究中，神经毒性星形胶质细胞在阿尔茨海默病中是有害的，它们会杀死神经元。但在病毒或细菌感染中，你其实需要它们，因为它们会攻击受感染区域、阻止感染扩散。
所以我们也许会想：「把所有『坏』星形胶质细胞都除掉吧」，但生物学总会回答：「要看情况。」
沙恩：这个星球已经相当拥挤了。我们绝对不可能都长生不老。即便我们说「好吧，人类可以活到 120 岁」，随之而来的还有生活质量的问题：你是愿意拥有真正精彩的 60 年，还是愿意过 120 年越来越艰难的日子？没有简单的答案。
哈兹明：而生活在欠发达国家的人，其衰老条件截然不同。
沙恩：完全正确。社会经济地位对衰老影响巨大。体力要求高的工作会加速身体的衰老。生育很多孩子在体力上消耗很大。医疗匮乏和饮食多样性有限都会起作用。
另一方面，坐在有空调办公室里的科学家身体上没有同样的压力，却承受着慢性的脑力负荷，这在一定程度上可能有助于维持认知功能，因为脑力活动对认知衰退有保护作用。
不同的系统也可以以不同方式衰老。你常会看到某人身体相当衰弱，头脑却非常敏锐，或者恰好相反。这就是不同系统以不同速率衰老。
从演化的视角看，我们被「设计」成存活到足以繁衍并抚育后代的时长。在那之后，演化并不特别关心会发生什么。社会会在意，这正是为什么调控衰老与细胞衰老对我们而言是如此重要的问题。