访谈：哈斯明·贝尔杜戈（Jazmin Verdugo）、玛尔塔·图里（Marta Turri）与克里斯蒂安·冈萨雷斯-比约尔特（Christian González-Billault）谈「衰老的大脑」

请听贾兹敏（Jazmin）——弗吉尼亚联邦大学（Virginia Commonwealth University）医学院神经科学与解剖学系博士后研究员，与玛尔塔（Marta）——舍布鲁克大学（Université de Sherbrooke）博士后研究员，同智利大学（University of Chile）的克里斯蒂安·冈萨雷斯-比约尔特（Christian González-Billault）对谈，聊聊衰老究竟意味着什么——从细胞层面到整个社会。
这场内容广泛的对话发生在国际神经化学学会（ISN）高级研修班期间。克里斯蒂安在对话中思考了衰老如何定义、为何该领域至今没有普遍共识，以及功能衰退、新陈代谢和生活方式如何在一生中深度交织。讨论还探讨了衰老是否应被视为一种疾病、热量限制和代谢调节等干预手段如何影响衰老轨迹，以及当前的临床努力在「延长健康寿命而非寿命」方面给了我们什么启示。
除生物学之外，这次访谈还触及衰老的社会维度，包括不平等、医疗可及性，以及为什么对衰老的思考应当比我们通常所设想的时机早得多。综合来看，这场对话提供了一种深刻的视角：衰老是一个可塑的、终身的过程——既受生物学影响，也可以由选择塑造。
克里斯蒂安：这个问题不好回答。正如我们昨天讨论的，即便在从事这一领域的研究者之中，对于衰老是什么也没有真正的共识。
在我看来，衰老可以定义为生物体在其生命历程中经历的功能衰退。这种衰退伴随着应对各种压力源——无论是内在的还是外在的——的能力下降。
从某种意义上说，这与最受认可的衰老理论之一——拮抗多效性理论（antagonistic pleiotropy）相联系。其思想是：生物体配备了一套精密调校的基因、蛋白质和分子系统，这些系统对物种延续至关重要。一旦完成繁殖，这些系统便会逐渐开始衰退，因为从进化的角度讲，我们已经完成了自己的使命。
克里斯蒂安：首先要说的一件重要事情是，所有衰老的标志都是相互关联的。当我们谈论蛋白质稳态、线粒体功能障碍、营养感知、慢性炎症或表观遗传改变时，它们总会在某一点上交叉。
一个标志出了问题，必然会影响其他标志。从这个角度看，并不总能轻易排出哪些更重要。我们确实知道有些标志可能更为原发，而另一些更像是继发性后果，但它们全都紧密相连。
克里斯蒂安：这是个好问题。按一些研究者的看法，是的。他们的主要论据之一是：如果不把衰老定义为疾病，那么开展以衰老为靶点的临床试验就会非常困难，因为美国食品药品监督管理局（FDA）等监管机构不会批准在「健康」人群中进行试验。
这种视角非常以研究为导向：如果衰老是一种疾病，那么原则上我们就可以尝试治愈它。
不过，我个人觉得难以认同这一观点。衰老从我们出生那一刻就开始了——实际上，甚至在胚胎发生期间我们就已经在衰老。一件发生在每个人身上、从生命一开始就每时每刻都在发生的事情，很难被定义为疾病。如果接受衰老是一种疾病，我们就不得不重新定义什么是疾病。
克里斯蒂安：是的，有应对衰老的办法。有趣的是，其中许多方法早已被人们知晓。跨越物种——从酵母到人类——最有效的干预手段是热量限制。
这个想法并不是从 20 世纪 50 年代的猴子实验才开始的，它可以追溯到几个世纪以前。有一位名叫路易吉·科尔纳罗（Luigi Cornaro）的意大利贵族，写过一本《节制生活论》（Discorso della vita sobria），书中描述他在三四十岁时采取的生活方式改变，使他在 16 世纪就活到了将近 100 岁，这在当时极其罕见。
所以简而言之，答案是肯定的：我们至少可以在一定程度上通过改变习惯来应对衰老。
克里斯蒂安：我会说代谢是核心。代谢控制着细胞如何管理能量流动、产生能量，并生成维持生命所需的构建模块。
也就是说，对其他衰老标志你也可以提出类似论证，因为代谢与许多其他细胞过程是一体化的。我教授细胞生物学时总是用同一个例子：无论你研究哪条信号通路，它最终都会影响三件事之一：基因表达、代谢或细胞骨架动力学。这些是整合多种输入并产生结果的核心细胞过程。
代谢之所以特别相关，是因为它与生活方式紧密相连——营养、运动、睡眠。这些因素直接影响代谢物，为我们提供了药理学和非药理学上的多个干预切入点。
克里斯蒂安：已有一些试验。其中一项尚未启动的是 TAME 试验——「以二甲双胍靶向衰老」（Targeting Aging with Metformin）。它将由位于纽约的尼尔·巴兹莱（Nir Barzilai）牵头。
其想法是让非糖尿病、非胰岛素抵抗的个体服用二甲双胍，以预防或延缓衰老的某些后果。这是一种预防性策略。
动物模型中有大量证据表明二甲双胍具有有益效果，尽管人类数据的解读一直较为困难。另一种在动物模型中非常有效的化合物是雷帕霉素。不幸的是，雷帕霉素副作用显著，不适合广泛使用。不过，被称为雷帕霉素类似物（rapalogs）的衍生物正在研发之中。
一个例子来自琼·曼尼克（Joan Mannick）领导的名为 RestorBio 的公司。他们证明，在老年人群中于流感疫苗接种前施用一种雷帕霉素类似物可以改善抗体应答。由于免疫应答会随年龄下降——这一现象被称为免疫衰老——这表明雷帕霉素衍生物可以部分恢复免疫功能。
克里斯蒂安：我希望不会。我不喜欢坐等一颗药丸解决一切的做法。许多有效的干预需要投入、毅力和生活方式的改变——而人性使这变得困难。
如果我们依赖药丸，人们可能会用不健康的行为来补偿，从而抵消其益处。我认为，更好的做法是通过多种途径把健康衰老的边界向前推进，而不是期待单一解决方案。
克里斯蒂安：正是如此。寿命是从出生到死亡的时间；健康寿命是生命中没有疾病的时期。健康寿命总是短于寿命。
《柳叶刀》（The Lancet）最近的一篇论文分析了 180 个国家的数据，显示寿命与健康寿命之间存在显著差距。例如在智利，这一差距约为 11 年。这意味着人们带着功能衰退和疾病生活了许多年。
这凸显了衰老具有可塑性这一理念。如果我们愿意，有些事情是我们可以做的，以改善我们衰老的方式。
玛尔塔：我会从面向健康人群入手，提高公众意识。在生命早期和中期进行干预可以带来巨大改变——不是为了停止衰老，而是为了更好地衰老。
贾兹敏：我同意。我还会在人生的不同阶段——20 多岁、30 多岁、40 多岁——启动临床研究，以了解衰老轨迹，并为更好的结果绘制路线图。衰老是自然的，而阻止衰老会引发伦理问题。改善我们衰老的方式感觉更现实、更公平。
还有可及性的问题：谁能从这些治疗中受益？这绝非小事。
克里斯蒂安：这正是二甲双胍令人感兴趣的原因——每片药大约只花 50 美分。我们还犯了一个大错误，就是直到 65 岁才开始为衰老担忧。我们从童年就开始衰老了。理想情况下，青春期一结束我们就应该开始认真思考衰老问题。
贾兹敏：而且衰老不仅仅是身体上的——心理和社会层面也很重要。
克里斯蒂安：完全正确。关于衰老的社会标志的研究正日益增多。南加州大学（USC）的艾琳·克里明斯（Eileen Crimmins）发表了重要研究，表明社会不平等如何影响生物学衰老。
这在拉丁美洲尤为切题，因为那里的教育、医疗服务和社会服务的高度不平等。这些社会因素直接影响生物学过程。
贾兹敏：而平均值会掩盖很多情况。智利那 11 年的差距，很可能低估了低收入人群的真实处境。
克里斯蒂安：正是如此。当我们只用平均值工作时，就会丢失关键信息。