访谈：Amit Kumar 与 Jess Nithianantharajah 谈精神分裂症研究突破

跟随神经化学领域的新锐研究者阿米特·库马尔（Amit Kumar），看他采访弗洛里神经科学与心理健康部门负责人、墨尔本大学副教授杰丝·尼提亚南塔拉哈（Jess Nithianantharajah）。两人一同探讨对精神分裂症复杂性的开创性见解、理解其多样症状所面临的挑战，以及神经化学研究的最新突破。从多巴胺的作用到人工智能（AI）对心理健康治疗的影响，这场对话深入探讨了塑造神经化学未来的种种创新。
杰丝：像精神分裂症这样复杂的疾病，从诊断角度看有三大类主要症状。第一是阳性症状，如幻觉和妄想。其次是阴性症状，包括动机方面的障碍和快感缺失——即难以体验奖赏与愉悦。最后是认知症状，它影响我们如何思考、处理信息、做出决策、学习和记忆。尽管阳性症状最为人所知，但认知症状和阴性症状仍然是一个人康复最重要的预测指标。
所有这些症状在每个患者身上表现各不相同，这使得该病难以治疗。并非每位精神分裂症患者的表现都一样；相反，个体可能呈现出不同的症状群。我们的研究目标之一，是开发临床前模型来应对我们在患者身上观察到的各种症状群。过去我们以为只需创建一个模型来解释精神分裂症，但现实并非如此。
这就引出了大脑的内部运作机制。在研讨环节我们讨论了占主导地位的多巴胺假说，该假说认为精神分裂症是多巴胺水平升高的结果。目前缓解阳性症状的药物确实以升高的多巴胺为靶点，所以这一点确有道理。然而我们现在明白，大脑系统并非孤立运作。受影响的不是一个脑区、一种神经化学物质或一个受体；当一处发生变化时，其他部位也会随之改变。
我的核心兴趣之一就是探索这些变化。我们知道存在多巴胺的变化，但我们认为这可能由其他因素驱动——比如谷氨酸与γ-氨基丁酸（GABA）之间的失衡，从而影响大脑中兴奋性与抑制性通讯的平衡。我们对这些系统层面相互作用的理解确实取得了进步，让我们得以更深入地看待心理健康疾病背后复杂的神经化学机制。
杰丝：这个问题非常好。阴性症状和认知症状涉及相互关联的大脑过程。所以我想，要有效地调整我们的行为，大脑中需要有能够被快速调控的系统，使其能够上调或下调以回应新信息，然后再回到基线。大脑过程中的这种动态范围对于实现对情绪和认知反应的调控至关重要，因而也对适应性行为至关重要。我们最近的工作表明，不同神经化学系统之间的动态相互作用——即前额叶皮层中的GABA能和多巴胺能回路——对于支持适应性行为至关重要。
当大脑中的过程持续处于亢进或被抑制状态时，你就无法以同样的方式处理信息。例如，精神分裂症患者的工作记忆常常受损。这表明支撑信息如何被编码并在大脑中暂时保持的过程未能充分发挥其应有的效力，而这会影响适应能力。
如果你无法保留信息，就无法用它来指导和更新自己的行为。因此，精神分裂症患者在行为上可能更冲动、更重复或缺乏灵活性，做出他人可能认为不理性的选择。
杰丝：这是我们研究发现中最引人注目的地方之一，也是我热爱研究的原因。作为研究者，我们从关于我们认为正在发生什么的假设出发，但只有通过发现和证据，我们才能不断完善自己的理解。
我们知道精神分裂症患者的纹状体存在多巴胺变化，而且多巴胺回路由位于大脑某一部位——腹侧被盖区（VTA）——的胞体组成，其投射末梢在其他区域如伏隔核和前额叶皮层释放多巴胺。我们的工作表明，破坏大脑中的抑制性GABA能连接会导致多巴胺活动出现区域特异性变化，尤其在前额叶皮层，并损害适应性决策。这令人兴奋，因为前额叶皮层是一个调控高级认知功能的特殊脑区，在精神分裂症中尤其发生改变，所以这项工作让我们更深入地了解前额叶功能障碍如何可能导致认知症状。
杰丝：我认为重要的是要认识到，没有任何因素是绝对致病性的。我们知道，基于遗传和环境因素，人们可能有不同的易感性，这会影响精神分裂症这类疾病如何发展。流行病学研究表明，其中一个这样的环境诱因是大麻暴露。这并不意味着大麻暴露会直接导致精神分裂症；但它表明，药物使用，尤其是在特定发育阶段——如大脑成熟较为脆弱的青春期——的大麻暴露，可能改变大脑发展的正常轨迹，增加患精神分裂症的风险。
关于对此进行临床前建模，动物模型的优势之一是我们可以通过在不同发育阶段操纵遗传或环境因素来检验直接的因果关系。例如，我们可以在不同的神经发育时间点让动物接触四氢大麻酚（THC），研究表明这会导致出现精神病样症状的可能性增加。
在使用临床前模型理解精神分裂症症状方面，有大量数据集中于精神病性症状，但我在报告中强调的一点是，需要关注阴性症状和认知症状。这些症状受到的关注较少，部分原因在于它们在动物身上更难研究和建模。人类行为非常复杂，因此虽然动物模型对于治疗开发至关重要，但对于转化而言，精心选择最能表征相关行为的模型也至关重要。例如，在对认知症状建模时，我们应评估模型能在多大程度上复现人类的认知构念。目前可用的模型和认知行为检测方法已经取得了令人难以置信的进步。因此，我希望看到更细致的行为与认知表型分析——在临床人群和动物模型中——以便更好地理解症状以及哪些方面受到了损害。
杰丝：我今天在旗舰学校研讨环节展示的所有触屏测试都使用视觉刺激来评估认知过程，我们基于这些视觉测试的工作主要聚焦于认知症状。但你恰当地指出了在基于啮齿类动物的触屏任务中测量诸如视觉幻觉这类现象的挑战；这很困难。
有一句名言：「所有模型都是错的，但有些是有用的」，用在这里恰如其分。理解我们所使用工具的局限性至关重要。虽然视觉测试可以被调整用于探索视觉感知和加工，但在啮齿类动物身上建模和测量幻觉仍具有挑战性。例如，我们知道使用精神兴奋剂等方式提高多巴胺可以导致动物的精神运动性激越和过度活动，我们将其作为精神病样行为的替代指标。虽然这并不能复现个体身上所表现的精神病，但它确实涉及相同的神经化学变化。这一测试仍然是探索精神病这一方面的有价值的模型，且具有预测效度，从而为评估新型抗精神病治疗的疗效提供了一种途径。
杰丝：这是一个多么意义重大的分水岭时刻——自我们上一次看到针对精神分裂症开发的新的作用机制药物，已经过去了七十年。这确实值得庆祝——它彰显了发现科学的艰辛工作，以及研究在创造新疗法方面所能产生的影响。这是一段漫长的旅程，但这一突破表明进步是可能的。
目前治疗精神分裂症的药物直接以多巴胺受体为靶点来缓解阳性症状。虽然这些药物对许多人有效，但并非对所有人都有效，仍然需要改进这些疗法，尤其是在副作用谱很大、影响依从性的情况下。为新疗法而言，减轻副作用的负担仍然至关重要。新型药物（Cobenfy）作用于大脑中一个完全不同的神经化学系统，这证实了针对不同通路和系统的新药可以积极缓解精神分裂症的症状，且可能带来更少的副作用。
我们正处于理解精神分裂症复杂性与异质性的一个关键节点——认识到并非每个人对同一种疗法都有反应，因为人与人之间潜在的神经生物学基础各不相同。这种认知推动我们去开发更直接针对特定症状的疗法。此外，药物发现的巨大进步意味着新药设计要精密得多。关于如何让药物分子只与受体的某些部位结合，我们已经获得了重大认识，从而能够精细地上调或下调功能，或主要作用于大脑而非身体其他部位。这些经过改进的方法可以显著减少脱靶效应，使疗法带来更少的全身性副作用——如体重增加、糖尿病、心血管疾病或睡眠问题——而这些副作用仍然困扰着精神分裂症患者。
我们已经走过了漫长的道路，但前路仍然遥远。一个关键的收获，尤其来自这次旗舰学校的启示，就是跨学科合作的重要性。我们听取了临床医生从患者角度出发的观点与需求，也聆听了基础神经科学家分享他们在心理健康疾病方面所揭示的生物学洞见。保持这些领域之间的沟通并推动多学科方法，对于取得进步和提升研究的转化影响至关重要。
杰丝：大数据科学令人兴奋的方面之一，是整合拼图中不同部分的能力。最终，实现预测性治疗诊断不会单靠任何单一因素。先进的人工智能（AI）在这方面带来了希望，因为它能够整合来自个体多个层面的信息，从而更好地判断一个人可能对哪些疗法反应最佳。我们尚未达到那个地步，但正越来越接近一种更有效的方法。这正是我相信人工智能能够带来重大改变的地方。
阿米特：人工智能是一种颠覆性变革，因为它能在短短几秒内分析数千份脑部扫描和影像数据——这一个人要花数月才能完成。
杰丝：而且它是多模态的，对吧？当我们在多个层面——遗传学、血液标志物、神经影像、症状谱——为个体收集更全面的数据集时，人工智能可以把所能获取的任何信息整合进一个更整体的模型，以支持那种预测性治疗诊断。随着获取的数据越多，我们可以将其反哺这些模型来更新预测。人工智能不应被视为取代医护人员会诊的威胁，而应作为一种工具，帮助医护人员完善他们在诊断和为每位患者选择最佳疗法方面的决策。
杰丝：我认为这是关于精神分裂症的一个极其重要的点。与其他心理健康疾病——如焦虑症或抑郁症，社会普遍能接受——不同，精神分裂症仍然非常容易被误解。甚至「精神分裂症」（schizophrenia）这一术语最初就源于「大脑分裂」或「人格分裂」的概念，多年来这加剧了人们的误解。精神分裂症是一种复杂的慢性疾病，围绕它的理解不足意味着病耻感仍然是一个重大问题。
尽管宣传活动多年来有助于改变人们的看法，也取得了一些进展，但要真正消除这种病耻感、促进接纳，还有赖于更多的生物学理解——知识是关键。我们对精神分裂症了解得越多，越能清晰地描绘其神经生物学基础，就越能揭开笼罩在这一疾病上的神秘面纱、打破它究竟意味着什么的黑箱。我们越多地分享关于它的病例和潜在生物学机制——包括这些过程因人而异这一事实——社会就越能像看待其他任何健康问题一样看待它，并给予更广泛的接纳。
对于精神分裂症这类心理健康疾病的终极目标，是让它们像躯体健康疾病一样被看待和接受。
阿米特：我第一次入选旗舰学校，我是从所有申请者中与其他四十名学生一同被选中的——能够来到这里、与您这样的专家交流思想，是一个绝佳的机会。旗舰学校提供了一种真正独特的体验，并致力于在全球范围内提供机会，尤其是为来自资源较少国家的学生。除此之外，它还营造了一种真正交流与协作的氛围。
我们探讨了如此多样的心理健康疾病，既讨论了临床需求，也讨论了临床前研究的强大力量。看到来自世界各地的人们的观点，每个人都为研究带来了崭新的视角，这令我着迷。看到许多人为了追求自己的事业而跨国迁移，同样令人深受鼓舞。这种思想的交流对我而言无比珍贵，我很感激这里的每个人在全球神经化学领域都发挥着重要作用。