2025年 David Healy 奖授予 Lindsay Guare

L Guare 1、J Das 1、A Rajagopalan 1、L Caruth 1、S Namba 2、Y Okada 2、Y Shirai 3、Y Yamamoto 3、A Akerele 4、J Jaworski 4、D Velez-Edwards 4、A Hill 5、J Shortt 5、N Elhadad 6、G Jarvik 7、L Kottyan 8、Y Luo 9、W Wei 10、C Weng 6、S Chapman 11、Y Shi 11、W Zhou 11、A Mulford 12、A Sanders 12、B Brumpton 13、E Moreno 13、T Chen 15、V Rovite 14、Y Lin 15、S Setia-Verma 1
1 宾夕法尼亚大学（University Of Pennsylvania），美国费城 2 东京大学（The University of Tokyo），日本 3 大阪大学（Osaka University），日本吹田 4 范德堡大学医学中心（Vanderbilt University Medical Center），美国纳什维尔 5 科罗拉多精准医学中心（Colorado Center for Precision Medicine），美国奥罗拉 6 哥伦比亚大学（Columbia University），美国纽约市 7 华盛顿大学（University of Washington），美国西雅图 8 辛辛那提儿童医院医学中心（Cincinnati Children's Hospital Medical Center），美国辛辛那提 9 西北大学（Northwestern University），美国埃文斯顿 10 范德堡大学（Vanderbilt University），美国纳什维尔 11 布罗德研究所（The Broad Institute），美国剑桥 12 Endeavor Health 公司，美国埃文斯顿 13 挪威科学技术大学（Norwegian University of Science and Technology），挪威特隆赫姆 14 拉脱维亚生物医学研究与培训中心（Latvian Biomedical Research and Study Centre），拉脱维亚 15 国家卫生研究院（National Health Research Institutes），台湾苗栗县
子宫内膜异位症是一种复杂的可遗传疾病，需要在多样人群中开展全面的基因组学研究
此前研究在很大程度上受限于以欧洲人群为主的数据。全球生物样本库荟萃分析计划（GBMI）可支持跨多个遗传祖源群体的大规模基因组分析，并辅计算多组学与单细胞分析以理解疾病机制。
我们在全球 14 个生物样本库中开展了全基因组关联分析（GWAS）荟萃分析，其中非欧洲祖源样本占 31%。分析纳入了多种子宫内膜异位症表型定义，包括宽泛定义与经手术确诊的病例。GWAS 后续分析包括按祖源分层的遗传力估计与精细定位。我们进行了全转录组与全蛋白质组关联分析，随后对涉及基因开展单细胞分析。借助 Mergeomics 分析整合多组学数据，实现了对通路的全面富集评估。
本次 GWAS（样本量 N=928,413：病例 44,125 例）以宽泛表型定义鉴定出 45 个显著位点，其中包含 7 个此前未见报道的信号，以及非洲祖源中首个全基因组显著位点（POLR2M）。窄表型与手术确诊病例重复验证了近 CDC42 与 SYNE1 的已知位点。各祖源群体的实测遗传力保持一致（10%–12%）。跨祖源精细定位在 38 个位点中揭示了疑似致病变异。多组学插补关联分析鉴定出 11 个显著相关的基因转录本（其中 2 个为新发现：DTD1 与 CCDC88B）、2 个内含子剪接事件（位于 PGR 与 NSRP1 内）以及 1 个蛋白 RSPO3。计算机模拟单细胞分析优先筛出 18 种与疾病相关的细胞类型，包括静脉细胞与巨噬细胞。这些分析结果明确了富集分子通路中的关键参与者，涉及免疫发病机制、血管生成、Wnt 信号通路，以及内膜细胞增殖、分化与迁移之间的平衡，这些构成子宫内膜异位症基因组学的主要标志。
这一基于多样人群的 GWAS 与转录组学、剪接组学、蛋白质组学及单细胞分析相结合，揭示了子宫内膜异位症中新的遗传关联与分子机制。对祖源特异性变异与通路相互作用鉴定，为在各类人群中开发精准治疗干预提供了多个靶点。
关键词：全基因组关联分析、多组学数据整合、多样人群