在全球突发公共卫生事件期间推动平台型临床试验

新冠疫情凸显了需要快速而高效地生成可靠证据，以支持监管机构、医疗服务提供者以及其他各方作出决策。尽管已有若干临床试验成功产出可供采取行动的证据的显著范例，但疫情期间开展的绝大多数临床试验在设计上不足以满足相关研究问题的需要，也未能生成可付诸行动的结果。平台试验以其在共享框架内评价多种干预措施的标志性特征，以及其设计中所内置的自适应能力，可能成为应对上文所识别出的诸多挑战的有效解决方案。
监管机构理解了公共卫生需求以及疫情所引发的紧迫性，鼓励良好的临床试验设计与实施以生成可靠证据。设计或实施不当的临床试验可能浪费研究资源，更重要的是在关键时刻浪费受试者所付出的努力。疫情还凸显了全球范围内监管路径与监管能力的差异。疫情的关键教训之一，是需要扩充监管能力，并加强在监管路径方面的沟通与协调统一。
在本文中，我们讨论规划与实施全球平台试验所面临的机遇与挑战。我们还将探讨各种认知与考量，以突出那些有助于高效、可靠地开展平台试验的监管视角。我们的重点将放在确保受试者的安全，以及维护试验结果的可靠性上。
本文的目标读者包括面临突发公共卫生事件的国家和国际监管机构，以及参与临床试验规划与实施的其他利益相关方。我们希望本文也能推动在突发公共卫生事件期间快速建立并高效开展平台临床试验，从而为公共卫生决策提供稳健的证据。
平台试验具备多项临床试验设计特征，使其能够以持续不断的方式研究多种在研药品（IMP），并且可能针对不同的疾病或病症，依据预先规定的计划让不同的在研药品在不同时间「进入」和「退出」该平台。
在突发公共卫生事件期间，平台试验可以作为一个高效的框架，适应突发事件态势的演变，以协调且稳健的方式研究与公共卫生相关的多个问题，此外还可面向（初次或后续的）上市许可/上市批准申请收集安全性与有效性数据。例如，针对引发突发公共卫生事件的病原体的不同毒株或新出现变异的治疗研究，可以在平台试验中以多种方式加以解决，这类设计可能优于在相互独立的组或独立的试验中分别研究治疗手段。
拟研究的干预措施既可涵盖单一的在研药品，也可涵盖联合用药方案，而其比较的具体设计（如主方案或子方案中所规定者）可以生成数据，并在评价获益与风险所需的程度和层次上分离出治疗效应，例如药代动力学、药效动力学、以及疾病进程早期与晚期的临床终点。
在突发公共卫生事件的情形下，平台试验在确立预防性或治疗性药物的安全性与有效性方面的一项额外优势，在于其能够高效地将这些用药选择纳入临床诊疗实践之中。
临床试验应继续符合人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）所确立的药物临床试验质量管理规范（GCP）标准，以维护受试者的健康与安全、试验数据的有效性，并遵循任何相关的国际层面及本国具体的指南。更多经验在国际药品监管机构合作组织（ICMRA）文件《关于新冠疫情期间以远程方式开展 GCP 与 GMP 监管监督之监管经验的反思》中有所讨论。
建议预先规定清晰而透明的机制与标准，用于在平台试验中筛选和/或排定拟研究的在研药品的优先次序。此类标准例如可基于由新兴数据所确定的治疗潜力、科学上的合理性，或未获满足的医疗需求。若存在多个已具备充分数据以支持其纳入的候选在研药品，则候选者之间的优先排序可以考虑实际层面的因素，例如一旦数据最终支持上市许可时，该药品广泛可及与可获得的潜力。依据不断演进的知识将新的候选药物纳入平台的灵活性，可能是平台试验得以成功的关键。
对于突发公共卫生事件中的试验，应当界定或选择临床结局终点，以便对患者相关的方面作出评价。这些终点应具有足够的准确性、精确度与可测量性，以确保真实效应很可能被识别出来，并且试验事件（若已定义）能够被妥善地采集。试验还应考虑额外记录核心指标集（COS），例如世界卫生组织（WHO）或国际倡议所界定者（在可获得时）。依据突发公共卫生事件的性质，可能需要为临床试验界定此前未曾使用过的新终点，例如采用新开发的量表。即便某一终点并非新创，例如至 28 天时的恢复时间，也可能需要谨慎选择此类主要终点的观察时间窗，以同时确保临床相关性与统计效度。依据作用机制和目标患者人群的不同，可以使用不同的终点，例如依据某一特定治疗选择所针对的疾病或病症的严重程度而定。取决于此的一种常见取舍，是在恢复时间与（至）死亡终点之间作出选择。在整个平台范围内既需要一致性，也需要灵活性，从而给予药品展示其获益的机会。
临床试验方案中应当对试验人群作出清晰的界定。所需满足的入选标准与排除标准越多，试验人群的选择性就越强，而试验结果对更广泛人群的普适性也就越低。内部对照对于推断相对治疗效应而言是必要的。
平台试验设计之中通常为应对突发公共卫生事件而采用的自适应措施包括：各试验组的启动与终止、预先确定的随机化规则的修改、基于期中分析结果所作的决定、对照组与标准治疗方案的更新，以及依据不断演进的知识对入选标准与排除标准作出的可能变更。
终点的调整以及样本量的重新估计也可能发生，并且应当考虑现有的、普遍适用的各项指南。例如，在突发公共卫生事件的极早期阶段，最为理想的主要终点可能尚未明确界定，因而可以先着手研究多个终点，再于研发的后期阶段聚焦于其中最适宜的那一个。
在有条件的情况下，应当在国家层面以及国际/区域层面建立专长与能力的网络。这些网络可以由研究者、研究中心以及各领域专家（例如方法学专家、伦理学专家）构成，以便提前为应对突发公共卫生事件的临床试验储备力量。此类网络有助于开展研究中心与人员的识别和培训工作，并有可能针对重点突发事件开展模拟演练/应急准备演习。凡有可能，都应当考虑在任何突发公共卫生事件发生之前预先建立此类网络。
建议尽早识别潜在的研究中心，并在中心启动之前完成各项准备工作。此类准备工作可以通过培训以及卫生专业人员的交流来完成，其中包括借助远程医疗的方式开展。对研究者、副研究者和关键试验人员进行预先识别与培训，将有助于提升研究中心的质量。
为实现受试者的充分招募与保留而进行精心规划，具有至高的重要性。考虑到医疗卫生服务生态体系必须迅速调整与改变，以适应突发公共卫生事件期间的需要，试验应当聚焦于那些对研究结果的可靠性与意义至关重要的活动和数据要素。凡属适当之处，应当考虑使用作为临床诊疗常规组成部分而被例行收集的终点。这将改善研究的可行性与效率。
数字健康工具（DHT）为进一步提升试验效率提供了重要机遇，同时可以减轻受试者与试验人员的负担。应当考虑在未来的突发公共卫生事件发生之前先行识别合适的 DHT，以使这些工具能够被可靠地部署并用于数据的收集。为确保 DHT 适于所用而应当明确的参数包括应用程序（app）的编程、体系结构以及验证标准。
监管机构需要加强协作，以确保重大的科学发现能够被迅速转化为已获批的干预措施与实践做法，从而应对公共卫生方面的挑战。监管职能上的敏捷性既能保障药品的快速开发，也能维系审评与监督检查方面的科学标准。例如，应当遵循有关突发事件中患者与社区参与的本地适用指南。
另一项至关重要的额外监管考量，是在拟生成的数据方面就授权的监管要求在国际上保持一致，并及时就此向研发方/申办方提供意见。这样做是为了尽可能确保各方一致认可所生成的数据具有可行动性。
突发公共卫生事件可能带来特定的挑战，因为各项已经实施的公共卫生措施可能干扰临床试验的传统开展方式。因此在紧急时期，某些监管敏捷措施可能极为有益。这些措施在减轻申办方与研究者的行政负担方面已经显示出其实用价值，它们允许在不损害受试者安全的前提下获得治疗手段。建立一套监管框架以确保足够的敏捷性、从而应对由全球性紧急事件所引发的问题，显然是必不可少的。敏捷的监管规定对于确保对突发事件作出及时回应正变得日益重要。有必要区分两类情形：一类是现有本地立法本身即可容纳的灵活安排，即此类灵活措施可以在现行本地法律框架之内加以适用；另一类则必须修改现行立法或颁布新的应急立法方能实施。前者提供了实现「快速见效」的机会，在时间受限的环境中开展工作时可能尤为重要。
可加以考虑的此类监管敏捷措施的示例包括：
为临床试验申请以及试验后授权提交提供便利化的流程
在信息向监管机构提交的方式上，应当考虑给予更多的灵活安排。若此举尚非现行做法，则应当考虑以电子方式提交申请及其他各类信息（如通报、药品不良反应报告等），以便于在完全虚拟的环境下开展工作。其中可以包括接受上述文件上的电子签名。作为替代，允许提交纸质文件在电子系统发生中断的情形下亦可能有所助益。此外建议监管机构在非应急的常态环境中也朝着向电子提交快速过渡的方向努力。
理想的情形是，临床试验方案的撰写方式应能避免方案的违背与偏离，并且方案本身容许必要的灵活性，同时不损害受试者的安全。对于使受试者面临风险的严重方案违背情形，其报告仍然必不可少。在监管机构要求提交其他偏离情况之处，它们可以考虑接受按固定间隔提交偏离情况的累积清单，或者允许将偏离情况保存于试验主文件之中而无需提交，而不是要求逐份单独报送。
对临床试验申请进行加速的监管审评
监管机构认识到，加快审评那些旨在对抗即时威胁的试验申请具有重要意义。在可行的情况下，设立专门的团队来处理此类申请是有益的，这样可以使审评人员专注于某一特定疾病，而该疾病自然史的认知正处于不断发展之中。
还应当考虑为旨在应对突发公共卫生事件的试验加速获取监管预提交建议的通道。鉴于多中心临床试验的授权牵涉多个方面，应当采取措施减少重复工作，同时确保严格而迅捷的授权流程。举例来说，向监管机构与研究伦理审查并行提交的制度安排，以及采用灵活的、与风险程度相称的流程，均有助于确保相关各方之间的有效协调。
对不同的临床试验设计进行优先次序的安排
设计优良、规划得当、具备足够把握度以提供可靠结果的大型国家级或国际级试验，同时允许随着数据的不断获得而增加或移除在研产品，应当被置于优先地位，因为它们更有可能及时给出在临床上可付诸行动的答案。还可以寻求公共卫生部门或其他政府主管部门的额外支持，以促进那些有可能提供相关信息、从而应对突发公共卫生事件的试验。
尽管新冠疫情期间的试验得到了良好的支持，但如前文所述，许多试验并未产生作出药品授权决定或公共卫生政策决定所必需的可行动数据。此处可得的一条教训，或许是对试验采用协调一致的优先级排序机制，例如某些国家制定了用以支持「重要」试验的认定方案。该方案被用于加快新冠疫情研究的识别、资助与交付，其中包含一个优先级排序流程，以确保把宝贵而有限的资源投向在抗击新冠疫情的斗争中被认为最具优先级的临床研究项目。此类方案既可以包括对该研究进行加急的监管审评，也可以包括加急的伦理审查。
在紧急状况下，参与研究之前须取得知情同意的原则依然适用。依据部分监管机构所传达并予以实施的灵活安排，采用有别于传统方式的同意获取形式可能是合适的，例如以电子方式取得的知情同意，或者由见证人加以记录的口头同意。同意及其所处情形均应予以记录，并且可以利用现有技术手段来告知受试者并记录其同意，这有助于避免受试者参与试验被延误。重要的是，知情同意应当预见到在现行监管框架所允许的限度内与监管机构分享结果（包括原始数据），同时也与第三方分享，例如用于荟萃分析。
知情同意始终是一个持续的过程，而访视与干预措施则为围绕维持同意以及自愿参与试验进行交流提供了机会。这对于突发公共卫生事件中的平台试验尤为重要，因为此类试验内部可能出现多次方案变更。应当就快速的重新取得同意作出安排，即便应力求把重新同意的需求降到最低。
应对新冠疫情的关键教训之一，在于监管机构、研究者、资助方、试验人员、相关的第三方以及各国政府之间开展快速的、主动的沟通、协作、合作与协调所带来的裨益，即以端到端的方式支持药物的开发、可及性与可获得性。事实上，所有参与设计、批准、管理和实施研究，从而为获得安全且有效的药物提供途径的组织机构，都曾以人们长期期盼却从未实现过的方式携手合作。
监管机构充当了研究以及治疗手段快速可及的促成者，同时守护着患者的安全与数据的可信度。来自世界各地的监管机构迅速发布了有关监管灵活安排的指南，以便在封控及其他感染控制措施的背景下有效地开展试验。
尽管这些快速的指南受到欢迎，并且对于设置和运行单一国家的试验十分有效，但可供使用的灵活安排在全球范围内并不协调一致，这意味着多国试验的申办方不得不在不同国家、甚至同一区域内的不同框架之间逐一应对。此处的一条教训是，更具全球协调统一性的「核心」监管灵活安排本会有助于减少开展多国试验的潜在障碍。此外，还可以针对各项灵活安排开展差距分析，以便监管机构批判性地评估本国立法，判断能否作出修改以改善应急准备程度。
为加快决策作出了巨大努力：监管机构与研发方之间的信息共享、往来互动的增加、在数据要求时点与审评时点上给予更多灵活性，使审评比标准程序更迅捷、更灵活。研发方与监管机构之间即时而持续的协作，对于缩短试验获批以及后续临床使用的时间表起到了关键作用。这一点在国际药品监管机构合作组织（ICMRA）《关于各国药品监管机构在新冠疫情期间所实施的监管灵活/敏捷措施的审查报告》中已有讨论。然而，这需要双方作出重大投入，并开展快速而高效的互动，而这些做法未必能够移植到常态情形之下。尽管如此，此处的一条教训或许是鼓励把类似「滚动审评」的监管流程应用于非大流行场景，限于数量有限、针对未获满足需求的优先药品，同时承认这一流程比「标准」审评要耗费远为更多的资源。这一点对平台试验尤为切合，因为同一平台中不同产品的评价在许多方面是相同的。滚动审评流程对平台试验尤其高效，因为从某一个产品所获得的关于该试验总体情况的经验，可以延续应用于同一平台中后续产品的评价。
新冠疫情试验的结果得到了共享并被迅速公开，这有助于支持快速的（附条件的）监管批准、临床指南以及成果向实践的转化采纳。这一点在大型平台试验中表现得尤其高效：其招募工作开展得卓有成效，并能够快速产生充分而稳健的数据，以支持监管与政策决策。可以吸取的一条教训是，所有药品监管机构都应当针对突发公共卫生事件建立起紧急使用或适应性授权的流程，以便对新出现的有利数据作出反应、为未来的突发事件做好准备；与此同时，研发方应当对信息发布的时机与督导进行项目管理，以促进审评工作的开展。
就已吸取的教训而言，关于优先试验的认定方案，国际性的网络可以在事前……