探索镰状细胞特征的健康影响

对与临床信息相关联的大型患者生物样本库的一项探索性研究揭示，与镰状细胞特征相关的新的健康状况——镰状细胞特征是指仅携带一个带有镰状细胞突变的β珠蛋白基因的状态。（携带两份突变拷贝的人会患上镰状细胞病。）
弗雷德·哈奇癌症中心（Fred Hutch Cancer Center）的遗传流行病学家发表于《美国人类遗传学杂志》（The American Journal of Human Genetics）的新工作中，证实了它与慢性肾病、肺栓塞和贫血的关联，同时强调了若干新的关联，以及健康关联方面的数种性别差异。
「我们的目标是试图更全面地识别镰状细胞特征人群面临哪些风险：他们的临床表现是什么？」弗雷德·哈奇流行病学家 Alexander Reiner 医学博士（MD）说。「与认为镰状细胞特征完全良性的传统观念相反，它可能与某些临床并发症或实验室改变相关，尤其与肾脏相关。」
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现在断言镰状细胞特征导致新近关联的健康结局还为时过早，但这些即便非因果性的关联也可以帮助医疗服务提供者为镰状细胞特征人群量身定制照护，弗雷德·哈奇镰状细胞专家 Kleber Yotsumoto Fertrin 医学博士、哲学博士（MD, PhD）说；他主持弗雷德·哈奇的镰状细胞病与铁超载项目，并未参与这项研究。
「对于数据向我们展示了什么，我们必须保持开放的心态，」Fertrin 说。「我认为这种关联有助于我们在医疗保健中找到问题风险更高的人群。我们并非断言镰状细胞特征一定导致他们所发现的一切，但在携带镰状细胞特征的人群中，你或许更可能发现某些健康状况。」
「关于镰状细胞病及其临床表现和并发症，人们已经了解很多，」Reiner 说。「传统上，镰状细胞特征即携带者状态一直被认为相对良性。」
大多数镰状细胞病患者的两份β珠蛋白基因拷贝都发生突变。（血红蛋白由两个β珠蛋白和两个α珠蛋白组成。）镰状细胞突变产生出带有黏性区域的血红蛋白蛋白。如果所有血红蛋白都是黏性的，它就易于在释放氧气时形成僵硬纤维。充满这些僵硬纤维的红细胞从柔韧的碟状变为狭小、僵硬的「镰刀」形，僵硬得无法通过微小毛细血管。
引起血管收缩的应激因素，如脱水、高海拔、温度变化和情绪压力，可能触发镰状细胞危象。在这些极其疼痛的发作期间，镰变的红细胞阻塞细小血管的血流。镰状细胞病患者面临卒中和全身器官损伤的风险，包括肾脏、肝脏、肺和眼睛。而且由于镰变红细胞不如碟状红细胞存活长久，镰状细胞病患者还会出现贫血。
镰状细胞特征者只携带一个突变的β珠蛋白基因。他们一半的血红蛋白是黏性的，但这几乎从不足以触发破坏性极强的血红蛋白聚合与红细胞镰变。
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尽管镰状细胞特征者几乎不必担心镰状细胞危象，但作为携带者是肾脏病的危险因素。它也是肾髓质癌——一种极为罕见的肾脏癌症——的最大危险因素；而且在极为罕见的极低氧条件下，镰状细胞特征者脾脏血流丧失的风险更高。Fertrin 还指出，镰状细胞特征者可能经历红细胞镰变的极少数情形之一，是身体创伤导致眼内出血。
肾病与镰状细胞特征之间的关联始于零散个案传闻，随后经更大规模研究得到证实。Reiner 决定利用与临床信息（包括诊断和实验室结果）相连接的患者捐献组织样本大型生物样本库，探索是否还有其他健康状况可能与镰状细胞特征相关。
为探索与镰状细胞特征相关的健康结局，Reiner 及其团队借助三个生物样本库：范德堡大学医学中心（Vanderbilt University Medical Center）的 BioVU、宾夕法尼亚大学医学院生物样本库（Penn Medicine Biobank）以及美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的「我们所有人」计划（All of US），三者均将遗传与分子信息同电子健康记录中的临床信息相连接。
「这是首个针对与镰状细胞特征相关的疾病与实验室异常的跨生物样本库综合分析，」Reiner 说。
这些生物样本库中的样本已完成基因测序，因此 Reiner 及其合作者知道哪些患者携带镰状细胞突变。（这一信息并不总是记录在患者的病历中。研究者发现，研究中约 75% 的镰状细胞携带者可能并不知晓自己的状态。）他们还努力控制其他突变，例如引起β地中海贫血的突变，后者可与镰状细胞特征结合而导致镰状细胞病。在 58,830 名具有非洲血统的生物样本库捐献者中，4,813 人是镰状细胞携带者。
凭借这些信息，研究者开展了两类荟萃分析。第一类寻找镰状细胞特征与脾脏肿大或贫血等健康并发症之间的关联。这些健康结局被称为表型，研究组使用各种诊断的计费代码作为表型的替代指标。Reiner 的团队采用表型组范围关联研究（PheWAS），把计费代码与镰状细胞特征状态联系起来。
他的团队还检视了实验室检测，使用临床检验范围关联研究（LabWAS）荟萃分析，考察镰状细胞特征是否与血细胞计数和肾功能等检测结果的差异相关。生物样本库参与者约 60% 为女性、40% 为男性，因此 Reiner 的团队还能够观察是否存在因性别而异的关联。
PheWAS 研究证实了先前与慢性肾病的关联。该分析还证实了镰状细胞特征与肺栓塞（肺部血凝块）以及贫血之间的关联。他们的 LabWAS 分析证实了先前与血细胞计数、红细胞指数、肾功能和尿液浓缩能力的关联。
这些分析还发现了此前未报告的关联，包括脾脏肿大、痛风、急性肾脏炎症和妊娠期贫血。在 LabWAS 分析中，Reiner 及其团队观察到镰状细胞特征与较高的血清电解质、胆红素水平和未成熟红细胞计数的新关联，以及较低的血尿素氮和血小板计数。
Reiner 的团队也是首个观察到某些关联存在性别差异的团队。在女性中，研究者看到镰状细胞特征与肾脏相关疾病和肾功能障碍之间的关联更强。研究显示，男性中血小板较低与某些免疫细胞计数的关联更强。
「这确实与镰状细胞病的已知情况相吻合，即疾病严重程度或某些特定并发症方面存在性别差异，」他说。
关联与因果之间的关系并不简单，镰状细胞特征是否导致任何新近关联的健康状况，现在判断还为时过早。如果这些新关联在其他研究中站得住脚，它们可能影响临床医师关注哪些其他健康状况，以及他们可能如何解读某些实验室结果。
镰状细胞特征可能改变实验室检查并非没有先例。用于诊断胰岛素抵抗和糖尿病的糖化血红蛋白 A1c 的某些检测方法，可能因存在 50% 的黏性血红蛋白而受到影响。（幸运的是，大多数检测已考虑到这一点。）
Reiner 及其合著者指出，其他健康状况，例如红细胞疾病α地中海贫血，可能是某些新关联的潜在原因。
例如，镰状细胞特征者比正常人更可能拥有较小的红细胞，但这是因为他们也更可能遗传了α地中海贫血，后者会导致红细胞变小。与镰状细胞特征一样，α地中海贫血更常见（但并非唯一）见于祖籍源于疟疾流行地区的非洲血统人群。
「镰状细胞特征并未导致他们的红细胞变小，二者只是存在关联，而这有一个已知的地理原因，」Fertrin 说。
Reiner 和 Fertrin 都指出，把计费代码当作诊断的替身会使解释复杂化。Reiner 说，尽管计费代码易于用作诊断替代指标，但其定义并不总是严格。
「当医师找不到更精确的代码来界定患者所患情况时，可能选取『脾大』作为代码；他们可能选取『镰状细胞特征』和『血红蛋白 C 特征』，而不是『血红蛋白 SC 病』，」Fertrin 说。
需要进一步研究来了解这些关联是否在更大规模的研究中站得住脚，或者其中任何关联是否代表因果。
对于经进一步工作证实的关联，下一步将是尝试预测哪些镰状细胞特征者会继而发展出肾病或肺部血凝块等健康结局，Reiner 说。可能还有其他遗传或环境因素，影响哪些镰状细胞携带者的健康并发症风险最高。
「对于那些修饰因素，你需要更大的样本，」Reiner 说。「在这项研究中我们有超过 50,000 名参与者，但要真正识别修饰因素，大概需要十倍之多。」
Fertrin 说，与此同时，这项工作凸显了了解自身镰状细胞状态的重要性，甚至非因果性的关联也能帮助指导患者照护。
他说，有时镰状细胞特征者（或其医师）会假定它是贫血或疼痛之类症状的原因，这可能导致治疗不当。
Fertrin 说，如果医师知道镰状细胞特征与某些健康状况或实验室异常之间存在关联，他们可能更倾向于寻找并追查这些问题，即使镰状细胞特征并非病因。
「特征本身没有治疗方法，但知识就是力量 … 如果你知道自己多了一重风险，就可以采取措施降低其他风险因素，」他说。与此同时，镰状细胞特征者可以得到充分的宽慰——他们免于镰状细胞病患者所承受的痛苦和大部分器官损伤风险。
「我认为人们应当更多地了解镰状细胞特征，应当知晓自己是否携带它，」Fertrin 说。
这项工作是 PRIMED 联盟的一部分，并获得美国国立卫生研究院（National Institute of Health）、国家人类基因组研究所、国家癌症研究所以及临床与转化科学奖计划的支持。